【Nature子刊】癌细胞变硬了？纳米技术解锁T细胞抗癌免疫的新可能

摘要：尽管干扰素基因活化刺激因子（STING）能激发强大的新生T细胞反应，带来巨大的治疗前景，但生物力学介导的免疫抑制途径阻碍了T细胞对肿瘤细胞的毒性。阻断癌细胞生物力学介导的逃避，为增强STING激活介导的抗肿瘤疗效提供了一种可行的策略。

【导读】尽管干扰素基因活化刺激因子（STING）能激发强大的新生T细胞反应，带来巨大的治疗前景，但生物力学介导的免疫抑制途径阻碍了T细胞对肿瘤细胞的毒性。阻断癌细胞生物力学介导的逃避，为增强STING激活介导的抗肿瘤疗效提供了一种可行的策略。

2025年3月8日，福建师范大学的研究团队在期刊《Nature Communications》上发表了题为“Supramolecular polyrotaxane-based nano-theranostics enable cancer-cell stiffening for enhanced T-cell-mediated anticancer immunotherapy”的研究论文。

研究结果提供了一种可行的方法，通过启动T细胞介导的抗肿瘤杀伤来增强癌症免疫治疗的效果。

01 研究背景

MeβCD具有与胆固醇的内在主客体识别，在细胞膜中表现出特殊的胆固醇消耗能力。不幸的是，MeβCD对肿瘤细胞不具有特异性，并且在循环过程中会迅速清除，从而降低了它们在增加癌细胞刚度方面的有效性。因此，将大量 MeβCD输送到肿瘤微环境（TME）中以改变肿瘤细胞的机械特性并加强T细胞介导的癌细胞杀伤至关重要。

使用RDPNs@diABZIs增强T力介导的杀伤，进行抗癌STING免疫疗法的癌细胞硬化示意图。

RDPNs@diABZIs触发强大的抗肿瘤治疗效果

用NPN治疗的小鼠不会抑制肿瘤生长。相反，用RDPNs处理的小鼠的肿瘤体积受到抑制。这些表明，RDPN释放的MeβCD降低膜胆固醇可促进癌细胞僵硬并诱导其凋亡，但不能从NPN中释放。仅接受diABZIs的小鼠的肿瘤生长速率受到显著抑制，这有助于增强diABZIs激活的cGAS-STING通路诱导的抗肿瘤免疫反应。用RDPNs@diAZBIs治疗的小鼠显示出稳健的肿瘤消退和至少2个月的长期生存率，约为83.3%。所有治疗都没有在小鼠中引起明显的副作用。此外，主要器官（心脏、肝脏、脾脏、肺、肾） H&E切片图像无显著病理变化。

RDPNs@diABZIs增强免疫疗法在皮下肿瘤模型中的抗肿瘤作用。

03 总结

1. 研究目的与成果：

研究团队开发了一种基于氧化还原反应性二硒化物桥的超分子聚轮烷纳米制剂，用于增强抗肿瘤T细胞杀伤。

2. 纳米制剂的组成与特性：

该纳米制剂包含两亲性二硒化物桥轴聚合物，通过主客体相互作用负载了MeβCD，并在末端封端了两个NIR荧光探针IR783；

超分子聚轮烷与STING激动剂diABZIs自组装成纳米颗粒（RDPNs@diABZIs）。

3. 氧化还原响应性机制：

在肿瘤微环境（TME）中，RDPNs@diABZIs能够响应氧化还原条件，同时释放MeβCD和diABZIs。

4. 作用机制：

释放的diABZI激活抗原呈递细胞（APC）上的STING通路，启动从头T细胞反应；

释放的MeβCD消耗癌细胞膜胆固醇，克服癌细胞的机械柔软性，从而增强T细胞介导的癌细胞杀伤。

参考资料：

1.Dane, E. L. et al. STING agonist delivery by tumour-penetrating PEG-lipid nanodiscs primes robust anticancer immunity. Nat. Mater. 21, 710–720 (2022).

2.Chen, X. et al. Chemically programmed STING-activating nano-liposomal vesicles improve anticancer immunity. Nat. Commun. 14, 4584 (2023).

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