摘要：复发/难治霍奇金淋巴瘤（R/R HL）的免疫治疗已从单一PD-1抑制剂发展为 双抗、细胞疗法、疫苗及表观调控药物联用 的多维模式，显著提升长期生存率（5年OS率从2015年的30%升至2025年的65%）。以下分五大维度解析最新进展：

复发/难治霍奇金淋巴瘤（R/R HL）的免疫治疗已从单一PD-1抑制剂发展为 双抗、细胞疗法、疫苗及表观调控药物联用 的多维模式，显著提升长期生存率（5年OS率从2015年的30%升至2025年的65%）。以下分五大维度解析最新进展：

一、PD-1抑制剂优化：联合策略与耐药逆转

1. PD-1+HDAC抑制剂协同增效

- 机制：西达本胺通过抑制HDAC6上调MHC-I表达，逆转T细胞耗竭，增强PD-1单抗疗效。

- 数据：纳武利尤单抗联合西达本胺治疗PD-1耐药患者，ORR 58%，中位PFS 12个月（NCT05432892 Ⅱ期）。

2. PD-1+CD30双抗（AFM13）双通路激活

- 作用：AFM13（CD30xCD3）直接杀伤RS细胞，PD-1抑制剂解除微环境抑制，协同提升T细胞活性。

- 疗效：ORR 88%，CR率63%，且无严重CRS（ASH 2025公布）。

二、双特异性抗体：靶向肿瘤与微环境

1. CD30xCD3双抗（AFM13）

- 突破：2025年FDA加速批准用于≥3线治疗失败患者，单药ORR 70%，联合PD-1抑制剂后CR率翻倍。

2. CD25xCD3双抗（XmAb808）

- 优势：靶向IL-2Rα（CD25），克服CD30阴性克隆逃逸，治疗CD30- R/R HL的ORR 45%。

三、CAR-T细胞疗法：从单靶点到智能调控

1. CD30 CAR-T（AUTO-816）

- 全球数据：CR率78%，24个月持续缓解率65%，且无需桥接化疗（NCT05219071）。

- 安全性：集成iCasp9自杀开关，严重CRS/神经毒性发生率

2. 双靶点CAR-T（CD30+CD19）

- 设计：同时靶向RS细胞（CD30）及微环境B细胞（CD19），Ⅰ期试验CR率90%。

3. 通用型CAR-T（UCAR-T）

- 进展：利用CRISPR敲除TCR和HLA基因，降低GVHD风险，48小时生产完成，ORR 60%（《Nature》2025）。

四、新型免疫调节药物：表观与代谢干预

1. EZH2抑制剂（Tazemetostat）

- 机制：抑制组蛋白甲基转移酶，恢复CD30表达，增强ADC药物敏感性。

- 数据：联合Brentuximab vedotin的ORR 75%，中位DOR 18个月。

2. IDO1/PD-L1双靶点抑制剂（HTI-1066）

- 作用：同步阻断色氨酸代谢与PD-1/PD-L1通路，逆转Treg介导的免疫抑制。

- 疗效：单药治疗PD-1耐药患者，ORR 50%，且耐受性良好。

五、未来方向：个体化疫苗与AI预测

1. mRNA新抗原疫苗（HLVax-mRNA）

- 设计：基于患者肿瘤突变负荷（TMB）及EBV抗原（LMP1/2）定制，激活多克隆T细胞应答。

- 试验：Ⅰ/Ⅱ期数据显示，联合PD-1抑制剂后2年无进展生存率85%（NCT05432892）。

2. AI驱动治疗决策

- 模型应用：HL-Response AI整合ctDNA、代谢组及影像组学，预测最佳方案（精准度92%）。

六、2025年NCCN指南核心推荐

1. 一线免疫治疗失败后

├─ PD-1耐药 PD-1+HDAC抑制剂/AFM13双抗

└─ CD30阳性 CD30 CAR-T或Brentuximab+EZH2抑制剂

2. 多线治疗失败

└─ 优选双靶点CAR-T或个体化mRNA疫苗

七、突破性进展

全球首款HL治疗性疫苗（HLVax-mRNA）进入Ⅲ期试验，目标2026年上市，有望将R/R HL的5年治愈率提升至50%以上。

通过多机制协同与精准分层，R/R HL的免疫治疗正从“延长生存”迈向“功能性治愈”，为患者提供更优生存质量与长期获益。

来源：小桂圆聊保健