摘要：套细胞淋巴瘤（MCL）曾被视为治疗手段有限且预后较差的淋巴瘤类型，但近十年来其治疗格局已发生显著变革。化学免疫治疗（CIT）仍是大多数MCL患者的一线选择，尤其在年轻且体能状态良好的患者中常采用强化方案。然而，巩固性自体干细胞移植（ASCT）的作用仍存争议，近
编者按：套细胞淋巴瘤（MCL）曾被视为治疗手段有限且预后较差的淋巴瘤类型，但近十年来其治疗格局已发生显著变革。化学免疫治疗（CIT）仍是大多数MCL患者的一线选择，尤其在年轻且体能状态良好的患者中常采用强化方案。然而，巩固性自体干细胞移植（ASCT）的作用仍存争议，近期研究进一步质疑其获益。新药在多项一线临床试验中展现出潜力，尤其对CIT疗效较差的高危患者，可能改变现有治疗范式。风险分层是优化MCL一线治疗的关键，需识别无法从CIT获益或可避免CIT的患者，指导治疗强度与疗程，从而改善包括安全性和生活质量在内的整体预后。套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）及Ki-67增殖指数是识别高危MCL的重要工具，而TP53异常（尤其是突变）是目前最明确的高危标志，从CIT中获益有限，提示患者需优先接受新型疗法。Yazeed Sawalha和Kami Maddocks教授通过临床病例深入探讨了MCL治疗领域的最新进展与挑战，特别是在高危患者管理上的复杂性与创新策略，为未来高危MCL治疗策略的研发与优化指明了方向。
临床病例——Step 1
62岁男性，因颈部淋巴结快速增大就诊，PET-CT示广泛淋巴结及皮下受累。淋巴结活检提示母细胞样MCL，Ki-67为85%，二代测序检出NOTCH1突变（无TP53突变），骨髓活检细胞遗传学显示复杂核型（无17p缺失）。患者体能状态评分为1，血清乳酸脱氢酶（LDH）530 U/L（正常上限190 U/L），白细胞计数7.5 K/µL。
该患者是否属于高危MCL？
高危MCL的定义
01、MIPI与Ki-67增殖指数
MIPI通过整合年龄、体能状态、LDH及白细胞计数将患者分为低、中、高危三组；生物学MIPI（MIPI-b）将Ki-67作为连续变量，组合MIPI（MIPI-c）则将Ki-67按
02、侵袭性形态学亚型
母细胞样/多形性亚型占MCL的10%～20%。欧洲年轻及老年MCL研究显示，此类患者5年无进展生存（PFS）和OS分别为29%与35%，显著低于非母细胞样亚型（44%与68%），但其不良预后主要与高Ki-67相关。一项回顾性研究显示，母细胞样/多形性MCL患者中位PFS和OS分别为38与68个月。
03、遗传学异常
在目前可用的预后因素中，TP53异常（突变或del17p）是与不良预后的关联最为密切的高危因素。在对接受强化CIT治疗的年轻患者的北欧MCL2/3试验中，23%患者存在TP53异常（del17p；n = 29 [16%]；TP53 突变，n = 20 [11%]；两者皆有，n = 9 [5%]）。在纳入TP53突变、del17p、NOTCH1突变、CDKN2A缺失、母细胞样形态和高危MIPI-c的多变量分析中，只有TP53突变和高危MIPI-c对PFS有影响，而仅TP53突变影响OS。其中TP53突变者中位PFS仅0.9年，OS仅1.8年，显著低于无突变者（10.2年及未达到）。此外，TP53突变患者的预后比del17p患者差（中位PFS和OS分别为3.1年和8年）。TP53错义突变（占80%～90%）导致p53蛋白核内累积，免疫组化检测p53过表达（>50%）可作为突变替代标志。在对348例MCL患者的分析中，16%的患者p53表达超过50%，即使在调整MIPI和Ki-67后，仍与治疗失败时间缩短和OS降低相关。然而，与TP53突变不同，在接受强化CIT和ASCT治疗的患者中，p53过表达的不良预后影响消失。联合MIPI-c与p53过表达可进一步优化风险分层，22%的患者确定为高危，高危组中位无失败生存期（FFS）仅1.1年，OS仅2.2年，而低风险组分别为5.6年和13.2年。复杂核型亦与不良预后相关，但多数研究缺乏TP53突变数据。
临床病例——Step 2
本例患者MIPI及MIPI-c高危、Ki-67高、母细胞样形态、NOTCH1突变、复杂核型（无TP53异常）。
对于类似患者，您会如何治疗？
高危MCL的治疗策略
目前MCL尚无标准一线方案，年轻患者通常接受含大剂量阿糖胞苷（HDAC）的CIT，并考虑ASCT巩固及利妥昔单抗维持（RM）治疗。但TP53突变患者对CIT反应极差，即使强化治疗联合ASCT后仍易早期复发，且二线治疗（包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制单药）疗效有限，此类患者应优先入组临床试验或早期规划CAR-T治疗。在接受苯达莫司汀治疗的患者CAR-T细胞的治疗效果较差，因此整体策略需要早期规划，可能影响一线CIT的选择。对于部分符合条件的患者，尤其是在无法进行CAR-T细胞治疗的情况下，可以考虑在首次CR期间或首次复发时进行异基因干细胞移植作为巩固治疗。为了改善MCL患者（包括高危患者）的预后，主要可采用两种策略：（1）将新型药物与CIT联合使用；（2）用新型药物组合替代CIT。目前也在探索微小残留病评估以指导治疗决策的模式。
01、新药联合CIT策略
作为MCL患者首选的二线治疗药物，BTKi已在多项试验中与一线CIT联合使用。SHINE III期试验将老年患者随机分为苯达莫司汀加利妥昔单抗（BR）单独治疗组或联合伊布替尼治疗组（直至疾病进展/不耐受），所有患者均接受RM。结果显示，伊布替尼联合BR方案可延长老年患者PFS（81 vs 53个月），但未改善OS，毒性增加，且高危亚组无显著获益。ECHO III期研究中将老年患者随机分为BR单独治疗组或联合阿卡替尼治疗组，摘要数据显示阿卡替尼联合BR方案改善了PFS（66 vs. 50个月），尽管安慰剂组有69%的患者交叉换药，但OS有改善趋势。TRIANGLE III期试验将年轻、适合移植的MCL患者随机分为3个队列，数据表明与仅ASCT队列相比，伊布替尼联合组可提高3年FFS，高危患者（p53过表达等）获益更显著。WINDOW-1和WINDOW-2试验中，分别先使用伊布替尼和利妥昔单抗（IR）（WINDOW-1，n=131；32%有TP53异常）或IR加维奈克拉（IRV）（WINDOW-2，n=50；25%有TP53异常），然后根据对IR/IRV的反应和疾病风险，进行0-8个周期的R-HCVAD（利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）与甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替治疗。WINDOW-1的3年PFS和OS分别为79%和95%，WINDOW-2均为86%。一项II期试验对老年或身体状况不佳的高危疾病患者（母细胞样、Ki67≥30%或TP53异常）进行了4个周期的R-BAC（BR+阿糖胞苷）治疗，随后进行维奈克拉巩固和维持治疗。54例高危疾病患者（63%有TP53异常）的2年PFS和OS分别为58%和66%，而仅接受6个周期R-BAC治疗的低危疾病患者分别为85%和88%。
02、无化疗新药方案探索
多项研究探索以BTK抑制剂（伊布替尼、阿可替尼等）为核心的无化疗方案。在伊布替尼加维奈克拉（IV）的AIM试验中，12例复发的TP53异常MCL患者中有6例达到CR，所有患者缓解持续1年或更长时间。在对SYMPATICO试验中TP53突变MCL患者的分析中，与伊布替尼加安慰剂相比，IV使45例复发的TP53突变MCL患者的PFS更优（中位PFS：21个月vs 11个月），且优于历史数据。此外，29例初治（TN）TP53突变MCL患者，接受IV治疗的中位PFS为22个月。IV加奥妥珠单抗的OAsIs研究纳入了15例TN-MCL患者，其中27%具有高危MIPI、13%有TP53突变、40%有del17p。4年PFS和OS分别为80%和93%。
阿可替尼（acalabrutinib）、维奈克拉和利妥昔单抗的联合治疗在一项针对21例TN-MCL患者的1b期试验中进行了研究，其中19%具有高危s-MIPI、5%为母细胞样/多形性、48%的Ki-67≥30%。2年PFS和OS分别为63%和75%（排除因COVID-19死亡病例后，2年PFS提高到95%）。阿可替尼、来那度胺和奥妥珠单抗的扩展阶段试验正在进行。一项I期试验对维奈克拉和R2的联合治疗进行了研究，88%具有高危MIPI，21%为母细胞样，66%的Ki-67≥30%，17%有TP53突变，总缓解率（ORR）和CR率分别为96%和86%，2年PFS和OS分别为89%和92%。TP53突变患者的ORR、CR率和PFS较差。
II期BOVen试验对泽布替尼（zanubrutinib）、奥妥珠单抗和维奈克拉的联合治疗进行了评估，纳入了25例TP53突变的TN-MCL患者，其他高危特征包括20%为母细胞样、67%的Ki-67≥30%、68%具有高危MIPI、48%有del17p，2年PFS和OS分别为72%和75%。
基于来那度胺加利妥昔单抗（R2）在一线和复发情况下的疗效，其也可作为纳入其他新型药物的基础方案。在TP53突变的复发MCL中，R2加伊布替尼（PHILEMON试验）具有较高的CR率（64%），但PFS较短（中位
CAR-T细胞治疗和CD3xCD20双特异性抗体在高危复发MCL中显示出显著的疗效，包括高CR率和持久缓解。然而，CAR-T细胞治疗的预后可能会受到某些高危特征（如高Ki-67和TP53突变）的影响，需进一步验证。关于这些高危特征患者使用双特异性抗体的数据仍然缺乏。
临床病例——Step 3
该患者入组临床试验（EA4181），并被随机分配接受BR+阿可替尼治疗，达CR后3个月复发。随后接受了1个周期的利妥昔单抗+HDAC（R-HDAC）挽救治疗后无效，遂接受CAR-T细胞治疗（brexucabtagene-autoleucel），获持续CR3年。
总结
TRIANGLE研究证实，在年轻且体能状态良好的MCL患者一线治疗中联合BTKi可改善预后。尤其值得注意的是，BTKi（如伊布替尼）的加入显著提高了高危患者（包括p53过表达亚组）的生存获益。针对70岁及以下患者的II期ECOG-ACRIN EA4181研究正在进行，该研究将分析以下三组方案的疗效差异：（1）BR或R-HDAC方案；（2）BR/R-HDAC联合阿可替尼；（3）BR联合阿可替尼，其结果备受期待。对于老年或体能状态较差的患者，尽管SHINE试验的临床指导意义有限，但ECHO试验进一步支持将BTKi纳入一线治疗，但其高危亚组的数据尚未公布。
以靶向治疗联合T细胞疗法为核心的方案，可能为高危MCL患者带来最大获益。多项新药组合试验已显示出潜力，但尚未获批用于一线治疗。两项正在进行的III期试验将明确BTKi联合利妥昔单抗是否优于传统CIT，尤其是在老年及高危患者中：ENRICH试验将老年患者随机分配接受IR对比BR或R-CHOP方案；MANGROVE试验则比较泽布替尼加利妥昔单抗与BR方案的疗效。A052101研究探索了泽布替尼在老年初治MCL患者中持续与间歇治疗的差异。
此外，多项试验正在进一步探索三联方案的有效性和安全性：MCL Elderly III试验比较伊布替尼联合维奈克拉及利妥昔单抗（IVR）与BR联合伊布替尼；OAsIs II试验评估伊布替尼联合抗CD20单抗±维奈克拉；TrAVeRse研究采用阿可替尼、维奈克拉及利妥昔单抗诱导治疗后，根据MRD状态随机观察或维持治疗。尤其值得关注的是BOVen研究，其在TP53突变TN-MCL小样本队列中展现出的潜力促使研究扩大入组。最后，AVO方案（阿卡替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗）正在开展I期试验，针对不适合移植/TP53突变的TN-MCL患者和TP53野生型且适合移植的TN-MCL患者。
CAR-T细胞疗法及双特异性抗体的应用亦为高危MCL提供新方向：CARMAN试验将高危初治MCL患者随机分配至IR±R-CHOP联合伊布替尼序贯brexucabtagene autoleucel自体CAR-T维持治疗组或CIT联合伊布替尼±ASCT组；WINDOW-3试验探索AR方案序贯的疗效；CD3xCD20双抗格菲妥单抗联合维奈克拉及来那度胺的试验正在进行。
综上，随着靶向治疗与T细胞疗法的深入探索，高危MCL的治疗模式正逐步迈向“去化疗”时代，有望为高危患者提供更优选择，推动个体化精准治疗的发展。
来源：肿瘤瞭望
