摘要：1。C5补体抑制剂为代表的末端补体抑制剂一定程度改善了PNH患者的生存状况，然而，许多患者在接受治疗后仍存在残留贫血，即血红蛋白（Hb）水平≤12g/dL，且相当比例的患者无法摆脱输血
PNH治疗普遍存在Hb未恢复正常及输血依赖的问题，亟需临床重视
PNH已进入补体治疗时代，患者生存状况得到了明显改善，但多数患者Hb水平仍无法恢复正常，导致贫血残留，相当比例的患者仍依赖输血。临床研究表明2，接受C5补体抑制剂治疗的患者中，仅11.5%的患者Hb水平恢复正常（≥12g/dL），仅59%的患者摆脱输血依赖。这一现象带来了严峻的临床挑战。首先，Hb水平低于正常值，氧气输送不足会限制身体的能量供应，导致患者感到头晕、乏力，体力和耐力下降，从而影响生活质量和工作效率。更严重的情况下，身体会增加心脏的输出量以进行代偿，这会加重心脏负担，可能导致心脏扩大、心功能不全，甚至心力衰竭。此外，患者Hb＜6g/dL时，临床上需考虑进行输血治疗。然而，长期输血可能导致铁过载，而铁过载是PNH患者的一大隐患。
肝脏铁过载：可能引起肝功能异常、肝硬化，甚至肝癌。
心脏铁过载：可能导致心力衰竭和严重的心血管事件，甚至威胁生命。
胰腺铁过载：可能导致早发糖尿病。
甲状腺铁过载：可能导致疲乏无力、水肿以及性功能减退等问题。
综上，HB未恢复正常和输血依赖问题带来了严峻挑战，严重影响患者的生活质量和工作效率，并可能带来心脏、肝脏、胰腺等重要器官损伤，威胁患者生命4。因此，在PNH的治疗中，应高度关注如何改善Hb水平和减少输血依赖，优化治疗策略，进一步提升患者的预后和生活质量。关注Hb未恢复正常背后的溶血残留问题，持续PNH溶血可危及生命
溶血残留是Hb未恢复正常的深层次原因
PNH溶血是Hb水平降低的核心原因，PNH治疗后Hb未恢复正常水平的深层原因可能是PNH溶血残留。末端补体抑制剂治疗后发生持续溶血残留的主要原因有：1）药代动力学突破引起的血管内溶血残留；2）药效动力学突破引起的血管内溶血残留；3）调理素介导的血管外溶血。研究显示，PNH持续溶血残留可能损伤多器官，增加并发症风险：
持续溶血导致血栓形成：PNH患者的慢性溶血状态导致红细胞持续裂解，并释放大量游离血红蛋白[一氧化氮（NO）消耗剂]和红细胞精氨酸酶（降解NO合成底物精氨酸），导致NO过度消耗5。NO耗竭还会增加纤维蛋白分解产物及凝血抗凝血复合物的含量，促进纤维蛋白沉积和血栓形成6。
持续溶血导致肾功能损伤：PNH溶血导致血浆中游离血红蛋白增多，随后被肾小球过滤。过滤后的血红蛋白通过产生活性氧（ROS）介导对肾小管，尤其是近曲小管（PCT）的直接毒性损伤。同时，血红蛋白在远曲小管（DCT）的酸性环境下转化为高铁血红蛋白并在DCT中沉淀，导致尿潴留、近曲小管中血红蛋白重吸收以及活性氧介导的损伤。此外，在大量溶血的情况下，缺血特征也会加重肾小管的损伤5。
持续溶血导致肺动脉高压：PNH溶血释放的大量游离血红蛋白会导致NO的消耗增加；溶血或炎症会损伤血管内皮细胞，导致内皮细胞合成的NO减少，进而导致NO耗竭。NO耗竭会降低鸟苷酸环化酶的活性，使环磷酸鸟苷水平下降，进而破坏平滑肌细胞的调节功能，增加肺血管阻力，最后促使肺动脉高压形成7。
鉴于此，在《阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国指南（2024年版）》（以下简称2024版指南）8中，新增了补体抑制剂治疗PNH的疗效评估标准，按照输血频率、Hb水平、溶血指标和突破性溶血（BTH）发作等指标分为6类，包括完全缓解、显著缓解、良好缓解、部分缓解、微小缓解、无效。其中，摆脱输血及Hb水平恢复正常是PNH完全或显著缓解的必要条件。PNH补体治疗的疗效标准
伊普可泮实现Hb正常化、摆脱输血，助力重回正常生活
伊普可泮作为近端补体抑制剂，因其独特的作用机制，在实现Hb正常化方面展现出巨大的优势。该药能够有效作用于补体旁路途径，阻断扩增环放大补体，在控制血管内溶血的同时不引发血管外溶血，实现强效控制溶血，大幅降低溶血残留，使患者的Hb水平迅速提高至正常，摆脱输血依赖，从而大幅降低贫血及输血带来的临床问题，降低PNH溶血残留带来的并发症风险。
APPOINT-PNH研究结果显示9,10，在接受伊普可泮治疗24周后，患者的Hb平均水平为12.56g/dL，在未输注红细胞的情况下，92%的患者Hb水平相较基线增加≥2g/dL；63%的患者Hb水平恢复正常（≥12g/dL）。随着治疗时间延长，Hb水平持续上升。第48周时，Hb平均水平达到13.24g/dL，在未输注红细胞的情况下，97.4%的患者Hb水平较基线升高≥2g/dL，79.5%的患者Hb水平恢复正常（≥12g/dL），97.5%的患者摆脱输血。该结果充分证实了伊普可泮全面强效控制溶血，从而帮助患者实现Hb水平正常化、摆脱输血依赖。伊普可泮治疗48周时实现Hb正常化，摆脱输血
伊普可泮治疗48周时Hb水平持续上升并维持正常
总结
目前，PNH的治疗仍面临着Hb未恢复正常以及患者无法摆脱输血的挑战。这一现象的深层次原因可能是残留溶血问题，包括血管内溶血持续存在和血管外溶血的发生。持续溶血不仅影响患者的生活质量，更可能损伤人体重要脏器，增加严重并发症的风险，亟需临床关注和重视。在此背景下，中国PNH指南已推荐将Hb恢复正常和摆脱输血作为评估补体治疗PNH疗效的重要指标，并将其确立为PNH完全/显著缓解的必要条件。伊普可泮选择性抑制补体旁路途径的独特机制，阻断扩增环放大效应，全面强效控制血管内外溶血，有效解决溶血残留问题，实现血红蛋白正常化，摆脱输血依赖，助力患者重拾精彩人生！
专家简介
张睿娟 教授
山西白求恩医院血液科执行主任
主任医师、医学博士、博士生(后)导师
中华医学会血液学分会血栓与止血学组委员
中华医学会血液学分会罕见病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员
中国女医师协会血液学分会委员
中国老年医学会血液学分会委员
中国研究型医院血液病精准诊疗专委会常委
中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗常委
山西省医学会罕见病分会副主委、血液学分会委员
山西省医师协会血液医师会分常委、青委副主委
山西省健康管理学会血液专委会主任委员
Blood中文血栓与止血青年编委
《白血病·淋巴瘤》、《血栓与止血学》编委
山西省“百千万卫生人才培养工程”骨干精英人才
参考文献：
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10. https://ebmt2024.abstractserver.com/program/#/details/presentations/1062.
审批码：FAB0034713-79798，有效期为2024-11-29至2025-11-28，资料过期，视同作废
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来源：灵科超声波
