防走失,电梯直达摘要:提到减肥路上的“公敌”、体检报告里的“超标常客”——脂肪细胞,大多数人首先想到的恐怕是“游泳圈”“啤酒肚”,甚至是暗搓搓拖垮代谢。然而,似乎早就注定了被“嫌弃一生”的脂肪细胞,此刻正上演着一场惊天逆袭。
提到减肥路上的“公敌”、体检报告里的“超标常客”——脂肪细胞,大多数人首先想到的恐怕是“游泳圈”“啤酒肚”,甚至是暗搓搓拖垮代谢。然而,似乎早就注定了被“嫌弃一生”的脂肪细胞,此刻正上演着一场惊天逆袭。
发表于Nature Biotechnology的最新研究就带来了突破性发现:Hai P. Nguyen 及其团队给这群“反派角色”偷偷加载了“黑科技”:通过基因编辑工程,脂肪细胞竟化身“营养掠夺者”,在体内掀起一场针对癌细胞的“饥饿游戏”,从而抑制肿瘤生长。这种策略被称为脂肪操纵移植(AMT),不仅让脂肪“逆袭”,还为癌症治疗开辟了全新道路。
癌细胞的“饥饿游戏”,
脂肪细胞的“绝地反击”
我们知道,癌细胞之所以可怕,不仅因为它疯狂增殖,更因为它是个“能量饕餮”。为了生存,癌细胞会“劫持”大量葡萄糖和脂肪酸,甚至让周围组织陷入“营养荒漠”。传统治疗药物试图切断癌细胞的能量供应链,但往往“杀敌一千自损八百”。
这项研究另辟蹊径:既然癌细胞靠掠夺营养壮大,何不培养一群比它“更能吃的对手”?于是,研究者将目光投向了脂肪细胞——一种本就能高效储存能量的细胞。所以,要怎么才能让原本只知道囤积脂肪的细胞“勤快”起来,变成一个会自己燃烧脂肪的“能量工厂”?
研究者们瞄准了UCP1、PPARGC1A和PRDM16这三个基因,它们就像褐色脂肪细胞的“开关”,只要打开这些开关,脂肪细胞就能从“能量储存模式”切换到“燃烧模式”。但要精准地打开这些基因,靠普通的方法可不行,于是研究团队采用了CRISPRa基因编辑技术。
这些改造后的脂肪细胞不仅在基因层面发生了变化,能量代谢水平更是迎来了全面升级!
不仅如此,这些细胞的“饭量”也大大增加,吃糖更积极、燃脂更高效。无论是在正常环境还是胰岛素刺激下,它们的葡萄糖摄取能力都显著增强,简直就是“糖分收割机”。并且,在富含脂肪酸的环境中,它们也能更高效地燃烧脂肪。
概括来说,癌细胞生长的关键,是依赖周围环境中的葡萄糖和脂肪酸。但现在,CRISPRa处理的脂肪细胞变得“食量惊人”,疯狂消耗这些营养物质,导致肿瘤微环境中的“食物”大幅减少。癌细胞一旦“断粮”,就会陷入能量危机,最终生长受限,甚至走向死亡。
这种策略,恰好对应AMT的核心概念——通过操控脂肪细胞的代谢,让它们在肿瘤微环境中和癌细胞展开“生存竞赛”,最终让癌细胞“饿死”。
“饿死”癌细胞的“代谢双杀”战术
随后,研究人员将改造后的脂肪细胞和五种“凶名在外”的癌细胞——乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌、前列腺癌细胞共培养。
不过,癌细胞可不是坐以待毙的“傻白甜”。它们最擅长两招“保命”技能:快速糖酵解和脂肪酸氧化。要想彻底击溃它们,必须双管齐下——而“棕色化”脂肪细胞,居然就是“代谢战”的高手。
研究者还发现,与改造脂肪细胞共处的癌细胞,“吃糖”能力明显下降。它们不仅葡萄糖摄取量减少,连糖酵解核心基因(GCK、GLUT4)也集体“罢工”,表明其葡萄糖代谢能力受到了抑制,相当于切断了癌细胞的“快充电源”。
换言之,CRISPRa处理的脂肪细胞通过削弱癌细胞的糖代谢和脂肪酸代谢,从多个层面“饿死”癌细胞。
和癌细胞“同居”后,
脂肪类器官成功“反杀”
不难发现,改造后的脂肪组织更接近“褐色脂肪”的状态,而褐色脂肪的特点就是——能量消耗高、代谢活跃、能量利用效率强。研究者推测,这些“被强化”的脂肪组织类器官有可能改变肿瘤的生存环境,从而抑制其生长。那么,这些CRISPRa修饰的脂肪组织类器官究竟是怎么打击肿瘤细胞的呢?研究团队对肿瘤组织进行了更深入的分子分析。
也就是说,经过CRISPRa修饰的脂肪组织类器官不仅能有效抑制肿瘤生长,还能改善肿瘤微环境。
“超级脂肪”让肿瘤“吃不饱,长不大”
由此看来,脂肪不仅是“囤积热量的小仓库”,还是影响全身代谢的“幕后boss”。于是,研究者突发奇想:如果能改造脂肪,让它变得更有活力,是否能反过来“饿死”肿瘤呢?为了验证这个思路,研究团队用CRISPRa激活了Ucp1基因,让脂肪组织“燃烧得更旺”,看看能不能对抗癌症。结果让人眼前一亮——不管是胰腺癌还是乳腺癌,这种“超级脂肪”都展现出了强大的抗癌能力。
另外,肿瘤的血管数量变少、低氧环境减轻、细胞凋亡增多,也显示出一个明显的趋势:肿瘤“吃不饱”,活力大减。
更有意思的是,这些小鼠的血清胰岛素水平显著降低。这可不是个小细节——癌细胞就像“糖瘾患者”,特别依赖血糖和胰岛素提供能量。当胰岛素减少,肿瘤的“口粮”也被断了,进一步限制了它的生长。
既然“超级脂肪”能对付胰腺癌,那乳腺癌呢?研究团队换了个小鼠模型——MMTV-PyMT乳腺癌小鼠,并把“超级脂肪”植入乳腺旁边(近距离攻击)和背部(远距离干扰)两处。
类似地,和胰腺癌一样,乳腺癌小鼠的血清胰岛素水平也下降了,再次印证了一个可能的机制——通过改变脂肪组织的代谢方式,影响全身能量分配,让肿瘤难以“抢食”。
简单来说,通过基因编辑增强脂肪组织的“燃烧”能力,可以间接“饿死”肿瘤。不管是胰腺癌还是乳腺癌,甚至不管脂肪组织离肿瘤远近,“超级脂肪”都能产生显著的抗癌效果。
这背后的“奥秘”也很有意思:肿瘤细胞是能量“掠夺者”,但如果身体里的脂肪“消耗战力”提升了,肿瘤就难以抢到所需的“口粮”。而且,胰岛素水平的下降,也让肿瘤细胞的生存环境更加恶劣,最终导致它“吃不饱、长不大”。
最后,研究人员还展示了AMT技术的“自由发挥”空间,证明它不仅能精准打击特定目标,还能像“私人订制”一样,根据不同的需求调整策略。
举个例子,他们选取了一种特别“挑食”的癌细胞——胰腺导管腺癌。这种癌细胞对尿苷依赖度极高,简直到了“离了尿苷活不了”的程度。而AMT技术通过上调脂肪细胞中的UPP1基因,成功切断了癌细胞的尿苷供应,让它们陷入“断粮危机”,生长被大大抑制。
这个发现释放出一个重要信号:AMT技术不仅是单打独斗的“武器”,还可以针对不同的代谢弱点“量身定制”治疗方案,对抗各种类型的癌症。换句话说,未来或许可以通过“精准饿死”不同的癌细胞,让它们在不知不觉中失去生存能力。好比在战场上,不是正面硬刚,而是悄悄切断敌军的粮道,让它们不战自败。
总的来说,这项研究首次提出利用“代谢竞争”作为抗癌策略,并展示了在多种癌症模型中的有效性。研究表明,工程化脂肪细胞不仅能与癌细胞竞争营养,还能减少肿瘤微环境中的血管生成和低氧水平,从而进一步抑制癌细胞生长。此外,通过特定基因改造(如上调UPP1),可以针对不同肿瘤类型进行“定制化”治疗。
想不到,曾经让人头疼的“赘肉”,现在成了抗癌“黑科技”的主角——脂肪细胞,真的翻身了!这些曾被视为能量储存“仓库”的脂肪细胞,如今在基因编辑技术的助力下,成功实现了“改邪归正”。摇身一变,成为了能够与癌细胞一较高下的“营养掠夺者”。在抗癌的战场上,脂肪细胞正书写着一部全新的“剧本”。
仍需指出的是,这项研究主要在小鼠模型中进行,虽然这些模型在癌症研究中被广泛使用,但它们并不能完全模拟人类癌症的复杂性和异质性。因此,研究结果在人类患者中的适用性和有效性仍需进一步验证。参考资料:[1]L Priskorn, R Lindahl-Jacobsen, T K Jensen, S A Holmboe, L S Hansen, M Kriegbaum, B S Lind, V Siersma, C L Andersen, N Jørgensen, Semen quality and lifespan: a study of 78284 men followed for up to 50 years, Human Reproduction, 2025;, deaf023, https://doi.org/10.1093/humrep/deaf023
来源:刘亚东