摘要：核酸是细胞内最重要的生物大分子之一，负责遗传信息的携带与传递并参与细胞命运调控。氮芥是美国食品药品监督管理局批准的首个抗肿瘤药物。这类核酸烷化剂以及随后出现的多类直接作用于核酸的分子是早年药物研发的热点方向。但是，因其选择性以及毒性等问题，在近代很长一段时间内
转自：热景生物
摘要：核酸是细胞内最重要的生物大分子之一，负责遗传信息的携带与传递并参与细胞命运调控。氮芥是美国食品药品监督管理局批准的首个抗肿瘤药物。这类核酸烷化剂以及随后出现的多类直接作用于核酸的分子是早年药物研发的热点方向。但是，因其选择性以及毒性等问题，在近代很长一段时间内，靶向核酸的小分子药物发展相当缓慢。随着现代对核酸结构、功能及其作用机制的进一步揭示，基于新型核酸靶标以及药物设计技术开展创新药物研究重新受到重点关注。综述对这一领域近年来上市或已进入临床试验的代表性分子进行了总结，以期为靶向核酸的小分子药物研发提供参考。
核酸是构筑生命最基本的物质之一，参与多种重要的生物活动，包括基因的复制、转录以及生命调控等 [1]。在中心法则中，核酸，包括 DNA 与RNA，处于蛋白质的上游，主导着蛋白质的翻译。不仅如此，基因组中绝大部分序列为非编码核酸，这些核酸分子同样参与了对细胞命运的调控 [2]。因此，通过干预核酸的功能可以有效调控蛋白质的表达水平以及系列生化反应，进而起到治疗疾病的作用 [3]。可以说，核酸相较于蛋白质是更直接的治疗疾病的靶标。早在 20 世纪初，靶向核酸的小分子药物就应用于癌症治疗。这些小分子药物如氮芥等通过与核酸发生不可逆的相互作用，干扰其功能以抑制癌细胞的生长。然而，正因为它们在上游非特异性地与核酸发生相互作用，其对生长活跃的正常细胞同样具有严重的毒性和副作用，从而导致患者用药后出现严重不良反应。
为了解决靶向核酸的小分子药物特异性不足的问题，随后出现的寡核苷酸药物通过碱基互补配对原理实现对目标核酸功能的高选择性干预 [4]。随着寡核苷酸稳定性问题的解决以及体内递送技术的不断发展，多类寡核苷酸药物已投入临床使用，毒性和副作用有效降低。相较寡核苷酸药物，小分子药物虽特异性不足但仍具有制备工艺成熟、给药方便、储存运输简便、免疫原性较小等诸多优点。因此，科学家一直致力于解决靶向核酸小分子药物的选择性以及毒性等问题并在核酸结构与功能得到进一步解析的研究基础上取得一定成效。本综述将对这一领域已上市或已进入临床试验的代表性研究成果进行介绍。
1.靶向 DNA 的小分子药物
1953 年，Watson 和 Crick 发现的 DNA 双螺旋结构为阐明 DNA 作为遗传物质的生物功能提供了重要支撑，自此生物学进入了分子生物学时代 [5]。除双螺旋结构外，DNA 还会形成各式各样非经典的 DNA二级结构，如G-四链体、三链体、发夹以及i-motif等。它们广泛存在于细胞中，对基因的复制、转录与翻译以及基因组的稳定性都有重要作用 [6]。这些特殊二级结构的形成一方面促进了遗传多样性的产生，另一方面其功能调控也可能与疾病的发生发展密切相关。随着对基因功能与结构研究的深入，以 DNA 为靶标的药物研发涉及的特殊结构的种类越来越多。
1.1 靶向 DNA 双螺旋的抗癌药物
双螺旋是 DNA 最主要的二级结构。目前普遍认为，早期靶向 DNA 的药物缺乏选择性的原因是其主要作用于双螺旋结构。该类药物主要应用于癌症治疗，通过破坏 DNA 结构，对其功能造成影响，如阻断遗传信息的复制和表达，诱导细胞死亡，抑制癌细胞的增殖。药物与 DNA 双螺旋结构的相互作用形式主要可分为共价结合和非共价结合。
DNA 烷化剂通常指与 DNA 发生共价相互作用的化合物。这类药物作为亲电试剂，与 DNA 共价结合，使得碱基发生烷基化与错配，造成双螺旋链内碱基交联及链间碱基交联，进而抑制 DNA 的复制和转录以及产生细胞毒性（见图 1）。氮芥是首个被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于癌症治疗的药物。氮芥应用于肿瘤治疗奠定了现代化疗药物的基础，推动各式各样 DNA 烷化剂的发展 [7]。临床上应用的 DNA 烷化剂主要有氮芥类（氮芥、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥和环磷酸酰胺氮芥）、亚硝脲类（卡莫司汀、洛莫司汀等）和乙烯亚胺类（塞替哌和亚胺醌等）等。DNA 烷化剂具有抗瘤谱广、对肿瘤杀伤力强等优点，既可以单一使用，也可以联用其他药物达到协同增效的目的。目前 DNA 烷化剂可用于多种癌症治疗，包括前列腺癌、乳腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤等。
尽管 DNA 烷化剂目前仍是癌症治疗的一线用药，但其无法区分癌细胞与正常细胞，选择性差、毒性和副作用大等缺点限制了其应用。因此，近年来研究人员致力于通过引入新的生物活性基团来降低 DNA 烷化剂对正常细胞的毒性，使其成为更具选择性和安全性的抗癌药物。例如，抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）是目前发展最快的癌症治疗方式之一 [8]。ADC 药物中抗体一般具有高靶标特异性和高靶标结合亲和力等特点，以确保细胞毒药物成功定位到癌细胞，降低对正常细胞的影响。同时，因 ADC 药物用药后仅有 2% 能到达癌细胞，作为“弹头”的细胞毒药物需要有高毒性，烷化剂正好满足这方面需要 [9]。基于 ADC 药物策略对 DNA 烷化剂进行改造近年来备受关注。目前有 16 种 ADC 药物获批用于淋巴瘤、卵巢癌、乳腺癌等恶性肿瘤的治疗，其中包括 mylotarg，besponsa和 zynolonta 等 3 种基于 DNA 烷化剂卡奇霉素和安曲霉素类衍生物的 ADC 药物 [10]。
除了通过共价相互作用影响 DNA 功能外，另一类靶向 DNA 双螺旋的抗癌药物则通过非共价相互作用发挥疗效。该类药物的作用方式主要包括沟槽结合和碱基对间嵌插作用。沟槽结合是指药物直接与位于 DNA 大沟或小沟的碱基发生相互作用，如偏端霉素倾向与富 AT 核苷酸序列的小沟结合，发挥抗肿瘤作用 [11]。嵌插作用则是药物利用其结构中的平面芳香环体系，以平面或几乎平面形式嵌入 DNA 碱基对之间（见图 1），使得 DNA 出现延伸以及螺旋扭转角变化等状况，阻碍 DNA 正常生理功能。这一过程受到 π-π 相互作用及疏水作用的影响，通常发生在富GC 核苷酸序列中 [12]。目前临床上应用的嵌入剂有阿霉素、奈莫柔比星等。值得注意的是，有一部分嵌入剂不仅对 DNA 起作用，还影响 DNA 与拓扑异构酶形成的易解离复合物（拓扑异构酶-DNA 可断裂复合物）。研究发现，癌细胞中拓扑异构酶呈现出高表达；拓扑异构酶通过维持细胞内正确的超螺旋状态以及分解缠绕在一起的 DNA 链来维持双螺旋结构，这一过程需要 DNA 形成短暂断裂。DNA 嵌入剂通过与拓扑异构酶-DNA 可断裂复合物结合并使之形成稳定复合物，可以阻止复制叉及其他 DNA 加工事件的进行，导致 DNA 链断裂，诱导细胞死亡 [13]。阿霉素为蒽环类广谱抗生素，一般用于治疗乳腺癌、白血病、淋巴瘤等多种癌症，其除了能嵌入 DNA 双螺旋外，高剂量时还可与拓扑异构酶Ⅱ-DNA 可断裂复合物结合形成三元复合物，导致基因组 DNA 双链断裂并累积，进而产生细胞毒性 [14]。当前仍有多种拓扑异构酶抑制剂正在临床试验中，如马来酸匹衫琼、贝特卡令等（见图 1）[15]。
1.2 靶向 DNA G-四链体的抗癌药物
除双螺旋结构外，G-四链体是目前基于核酸为靶标抗癌药物研究的热点。G-四链体是由富鸟嘌呤序列形成的特殊四链核酸结构。序列中 4 个鸟嘌呤通过 Hoogsteen 氢键形成环状平面的 G-四分体，而2个或以上G-四分体进一步通过π-π堆叠作用形成G四链体结构。研究表明，DNA G-四链体在端粒和癌基因的启动子区富集，其折叠与去折叠过程类似“分子开关”，参与了端粒结构调节、基因复制与转录等多种重要生物学过程的调控。DNA G-四链体与细胞生长、凋亡与衰老以及肿瘤的发生发展密切相关，是抗癌药物设计的潜在靶标 [16]。例如，癌基因启动子区 G-四链体的折叠与去折叠过程直接参与了癌基因的转录调控。通过小分子对其进行干预可以调节癌基因的转录。此外，也有研究表明 DNA G-四链体可以造成复制叉停滞以及基因组不稳定性增加。小分子诱导下 DNA G-四链体的稳定化会导致 DNA损伤积累，诱导癌细胞死亡 [17]。
目前，有 4 个靶向 DNA G-四链体的小分子药物进入抗癌药物的临床试验阶段（见图 1）。Quarfloxin（CX-3543）是首个进入临床试验阶段的靶向 DNA G-四链体小分子药物，目前其治疗神经内分泌癌的Ⅱ期临床试验已因生物利用度问题而终止（临床试验编号：NCT00780663）。Quarfloxin 最初来源于一系列可以同时作用于拓扑异构酶Ⅱ和 G-四链体的氟喹诺酮类药物。经过优化后，quarfloxin 对 G四链体的选择性显著提高[18]。随后，研究人员发现quarfloxin 能够富集于核仁中，并通过结合 rDNA G四链体，破坏rDNA G-四链体-核仁素复合物，抑制核糖体的生源合成并且诱导癌细胞凋亡 [19]。
Pidnarulex（CX-5461）是由 quarfloxin 改造而来的氟喹诺酮类衍生物，目前正在对携带乳腺癌易感基因 1/2（breast cancer susceptibility gene 1/2，BRCA1/2），BRCA2 定位协作基因（partner and localizer of BRCA2，PALB2）或同源重组缺陷（homo-logous recombination deficiency，HRD）突变的实体瘤患者进行Ⅰ期临床试验（临床试验编号：NCT04890613）。研究表明 pidnarulex 通过稳定DNA G-四链体结构促进细胞 DNA 损伤。正常细胞可以通过同源重组修复及其他 DNA 修复机制进行修复，而癌细胞往往缺乏这类修复机制，尤其是同时存在同源重组修复及其他 DNA 修复机制缺陷的癌细胞。当 DNA 损伤无法及时修复，癌细胞便会死亡。Pidnarulex 正是利用这种机制，选择性抑制癌细胞的生长 [20]。Ⅰ期临床试验表明 pidnarulex 的抗肿瘤效果并不局限于针对 BRCA1/2 突变的修复缺陷，其可能在更多具有 DNA 修复缺陷的癌症患者上展现出治疗潜力 [21]。同时，pidnarulex 还表现出较小的副作用和不良反应。
APTO-253 是第 3 种作为 G-四链体配体进入临床试验阶段的咪唑并菲咯啉类衍生物。研究表明，APTO-253 可能通过稳定癌基因 c-MYC 启动子 G-四链体结构，下调急性髓系白血病细胞 c-MYC 的表达。这将导致细胞周期停滞以及 DNA 损伤积累，引起癌细胞凋亡 [22]。目前该药物用于治疗复发或难治性急性髓系白血病或高危骨髓增生异常综合征的Ⅰ期临床研究因制剂问题已终止（临床试验编号：NCT02267863）[23]。
第 4 种靶向 DNA G-四链体的小分子 QN-302在 2023 年获 FDA 孤儿药资格认定，并获批进行治疗晚期或转移性实体肿瘤的Ⅰ期临床试验（临床试验编号：NCT06086522）。QN-302 是四取代萘二酰亚胺衍生物，它与癌症相关基因启动子区域内的 DNA G-四链体序列紧密结合（结合力约 1 nmol · L-1），通过抑制转录因子与癌基因的结合以及抑制RNA 聚合酶的作用，直接下调癌基因表达的水平。QN-302 下调的基因位于哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）、轴突引导、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、胰岛素和 Wnt/β-catenin 通路中，影响胰腺癌、前列腺癌等癌症的发生发展 [24]。
2.靶向 RNA 的小分子药物
RNA 种类繁多，研究表明，RNA 多样的生物学功能与其多变的拓扑结构密切相关 [25]。相较于DNA，单链的 RNA 除自身回折而形成局部的 A 型双螺旋结构外，还更容易形成一些特殊的二级结构。据统计，在 RNA 中大约只有 60% ~ 70% 的碱基间会形成 Watson-Crick 氢键 [26-27]，剩余的碱基间会以Hoogsteen 氢键以及其他一些未知的形式发生相互作用。RNA 特殊的二级结构包括茎环、内部环、膨泡、假结、G- 四链体等。即使是单一序列的 RNA，其结构也是多样的，多种结构处于动态的变化过程中，从而影响着 RNA 与蛋白、RNA 与 DNA 以及 RNA之间的相互作用，并借此组装成更复杂的分子机器而发挥着不同的生物学功能 [28-29]。RNA 多变的结构也为小分子药物的特异性识别提供了结合口袋。
2.1 靶向核糖体 RNA 的抗菌药物
核糖体 RNA（ribosomal RNA，rRNA），是细胞内含量最多的一类 RNA。rRNA 与多种核糖体蛋白质结合形成核糖体后发挥功能，主要负责以 mRNA为模板的肽链合成。原核细胞与真核细胞核糖体存在很大差异。两者在 rRNA 链组成与结构上的差异使得 rRNA 成为抗菌药物作用的重要靶标之一。目前这方面临床上主要应用的小分子药物有氨基糖苷类抗生素（如链霉素、新霉素和帕罗霉素）、四环素类抗生素（如四环素和替加环素）、天然和半合成的大环内酯类药物（如红霉素、螺旋霉素和特利霉素）等。链霉素是最早发现的抗菌药物，其通过与细菌核糖体 30S 亚基氨酰-tRNA 位点（A 位点）附近的 16S rRNA 结合，降低翻译准确性并抑制核糖体的移位，使得细菌所需蛋白质无法合成以达到抗菌效果 [30]。此外，其他抗生素的抗菌机制还包括通过结合 23S rRNA 阻碍新合成多肽的延伸，以及与 23S rRNA 相互作用并结合在 50S 亚基附近 A 位点口袋中，从而阻止 tRNA 调节来抑制细菌蛋白质合成等 [31-32]。
除核糖体外，细菌核糖开关也是抗菌药物的重要靶标之一。核糖开关是一类位于 mRNA 的 5' 非翻译区（5' untranslated region，5' UTR）并可以与小分子配体结合的 RNA 元件。一旦与配体结合后，核糖开关会发生构象变化，并通过调控下游相应的基因表达来控制蛋白翻译水平 [33]。核糖开关具有高度的结构特异性和物种差异性，主要包括赖氨酸核糖开关、硫胺素焦磷酸（thiamine pyrophosphate，TPP）核糖开关和黄素单核苷酸（flavin mononucleotide，FMN）核糖开关等。目前已发现多种靶向核糖开关的小分子化合物，其中最接近临床试验的小分子化合物是通过抑制核黄素合成途径，并进行表型筛选，进而得到完全体外合成的类似 FMN 的小分子抗生素 ribocil。Ribocil 与 FMN 核糖开关结合，使其处于抑制转录和翻译的构象，从而干扰 mRNA 翻译，表现出良好的抗菌活性 [34]。
2.2 靶向核糖体 RNA 的抗神经肌肉疾病药物
研究发现，基因突变所导致肌营养不良蛋白的缺失或缺陷是神经肌肉疾病杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）的主要原因 [35]。DMD 患者的 mRNA 突变后会产生提前终止密码子（premature termination codon，PTC），导致 mRNA 翻译提前终止，产生不完整的蛋白。Translarna 是唯一曾获批用于治疗 5 岁及以上、非卧床、无义突变型 DMD 儿童患者的小分子药物。该药物作用于由真核释放因子 1（eukaryotic release factor 1，eRF1）、 真核 释放因子 3（eukaryotic release factor 3，eRF3）以及三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）组成的释放因子复合物在核糖体上的结合位点 PTC，通过竞争作用抑制释放因子复合物活性，使核糖体忽略由于无义突变产生的提前终止密码子，从而继续翻译下去，产生与未突变的内源性产物相似的功能蛋白 [36-37]。Translarna 于2014 年 8 月获欧盟委员会有条件批准，但在 2024年 1 月，欧洲药品管理局宣布撤回该药物。该药物在美国曾 2 次被 FDA 拒绝，目前仍在进行Ⅲ期临床试验（临床试验编号：NCT03179631），尚未获批。
2.3 靶向 RNA 5' UTR 的抗病毒药物
RNA 病毒 5' UTR 中具有高度结构化的调控元件，这些调控元件在病毒基因组复制、转录和蛋白翻译中发挥关键作用 [38-39]。人类免疫缺陷病毒 1 型（human immunodeficiency virus type 1，HIV-1）5' UTR 中反式激活应答（transactivation response，TAR）元件与反式激活蛋白（transactivator，Tat）结合形成复合物后会延续并加速病毒基因组的转录，迅速感染宿主细胞 [40]。HIV-1 TAR 元件具有典型的茎环结构。Nekhai 教授课题组通过虚拟筛选与活性验证，发现苯并噁唑类化合物 T0516-4834 可以有效抑制 Tat-TAR RNA 相互作用，进而阻断 Tat 诱导的转录并抑制 HIV-1 感染 [41]。此外，也有研究发现 5' UTR 及其内部结构对严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）提高蛋白翻译效率起着重要作用。Hargrove 教授课题组发现了一类可以抑制 SARSCoV-2的阿米洛利衍生物，进一步研究发现，该类化合物的抗病毒活性依赖于其与 SARS-CoV-2 基因组的 5' UTR 等区域的相互作用 [42]。尽管目前仍未有靶向 RNA 5' UTR 的抗病毒药物成功上市，但这些研究为目前抗病毒药物研发提供了新思路。
2.4 靶向初级和前体微小 RNA 的抗癌药物
微小 RNA（microRNA，miRNA）是一类由内源基因编码的长度为 20 ~ 25 个核苷酸的小非编码 RNA。大量研究表明，许多 miRNA 在不同类型的癌症中呈现出独特的表达模式和关键功能，既有能致癌的 miRNA，也有一些具有抑制肿瘤作用的 miRNA[43]，因此，调控 miRNA 是潜在治疗癌症的策略之一。目前，调控 miRNA 的小分子药物研究主要集中在干预 miRNA 加工过程中核糖核酸酶 Drosha 介导的前体 miRNA（pre-miRNA）加工和 Dicer 介导的 pre-miRNA 切割 2 个过程，以调节初级转录产物（pri-miRNA）和 pre-miRNA 的表达，从而改变 miRNA 水平 [44-45]。已有许多研究筛选出靶向结合 pri-miRNA 和 pre-miRNA 并选择性抑制致癌 miRNA 生物合成的小分子化合物。Duca教授课题组以抑制 Dicer 介导的 pre-miR-372 为目标，筛选发现小分子 PA-1 能够结合到 pre-miR-372的 Dicer 位点，并且通过阻断其下游靶标大肿瘤抑制激酶 2（large tumor suppressor kinase 2，LATS2）的表达，抑制癌细胞增殖 [46]。Disney 教授课题组发现targaprimir-96（TGP-96）能够抑制 Drosha 酶介导的pri-miR-96 转化为 pre-miR-96，从而改变 miR-96 靶基因表达并诱导癌细胞凋亡 [47]。同样，targaprimir-210（TGP-210）被鉴定与 pre-miR-210 结合， 抑 制Dicer 介导的 miR-210 的加工 [48]。尽管靶向 miRNA的抗癌药物仍停留在研究层面，但这些新发现进一步证明 miRNA 作为抗癌药物靶标的潜力。
2.5 靶向 RNA 剪接的抗神经退行性疾病药物
RNA 剪接是基因表达中的关键步骤。开发小分子药物直接与 pre-mRNA 相互作用可以对致病 RNA的 成 熟 进 行 干 预。脊 肌 萎 缩 症（spinal muscular atrophies，SMA）是儿童中常见的遗传性神经肌肉疾病，其主要发病机制是运动神经元存活基因 1（survival motor neuron gene 1，SMN1）的缺失或突变，导致全身功能性 SMN 蛋白表达不足，进而影响患者的活动。值得注意的是，人类携带 2 种普遍表达的同源的 SMN1 和 SMN2 基因，二者几乎完全相同，仅存在几个碱基差异。其中外显子 7 中第6 位碱基不同使二者的选择性剪接位点有所不同，以致表达不同的蛋白 [49]。因此，改变 SMN2 的选择性剪接可以使其代替 SMN1 的缺失，从而治疗SMA。最早治疗 SMA 的药物是 2016 年上市的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASOs）药物 nusinersen。Risdiplam 则是 2020 年美国 FDA 批准上市的除 rRNA 外首个靶向其他 RNA 的小分子药物，其发现来源于针对 SMN2 pre-mRNA 剪接过程中增加外显子 7 含量进行高通量筛选所得到的先导化合物 [50]。随后，对先导化合物进行结构改造并最终得到了高效的 SMN2 剪接修饰剂 risdiplam[51]。Risdiplam 完全符合 Lipinski 五规则，具有良好的理化性质和良好的生物利用度，能够进入中枢神经系统和外周组织。它通过与外显子剪接增强子 2（exonic splicing enhancer 2，ESE2）以及 5' 剪接位点（5' ss）结合。一方面与 ESE2 结合会导致核内不均一性核糖核蛋白 G（heterogeneous nucler ribonucleoprotein G，hnRNP G）错位进而允许剪接体关键组分 U1 核小 RNA（U1 small nuclear RNA，U1 snRNA）结合 ESE2，另一方面与 5' ss 相互作用增强了 U1 snRNA 与 5' ss 的结合，进而增强外显子7 的稳定性，提高全身多系统 SMN 蛋白水平并保持稳定 [52-53]（见图 2）。
针对 SMN2 pre-mRNA 剪接的高通量筛选，获得哒嗪衍生物branaplam，其作用机制与 risdiplam 相似。然而，基于市场竞争格局的考量，已决定暂停其在SMA 中的开发，并将其适应证改为亨廷顿舞蹈病。在进行Ⅰ期临床试验时，研究人员发现 branaplam能够在体外细胞模型、动物模型和早期临床试验中降低突变亨廷顿蛋白（mutant Huntingtin protein，mHTT）的水平。他们发现 branaplam 通过与表达mHTT 的 mRNA 前体结合，在未成熟 mRNA 中添加 1 个假外显子（pseudoexon）从而改变 mRNA 的剪接过程。这个添加的假外显子会触发 mRNA 的降解，从而降低突变和正常亨廷顿蛋白的产生 [54]（见图 2）。前期正在进行Ⅱ期临床试验，考察branaplam 在早发性亨廷顿病患者中的疗效和安全性（临床试验编号：NCT05111249），但由于该药物可能造成周围神经病变等副作用，已暂停其在亨廷顿病患者中进行的Ⅱ期临床试验。目前 RNA 剪接失调不仅是神经退行性疾病的关键病因，其对肿瘤发生发展也有作用，这表明该治疗策略具有巨大的发展潜力 [55]。
2.6 靶向 RNA 药物设计新方向
随着近代科学技术的不断发展，除了以上介绍的靶向 RNA 的小分子药物，该领域还有许多小分子药物设计新进展。相较于 DNA，RNA 可折叠成更多二级、三级结构，有更大可能性被小分子药物特异性靶向。Disney 教授团队开发了整合 RNA 二级结构设计与高通量筛选的程序 Inforna 以快速发现靶向目标 RNA 的小分子药物 [47]。使用 Inforna 可以发现目标 RNA 中最有可能与小分子结合的结构化 RNA 基序，同时为该基序推测出潜在的成药小分子化合物结构 [56]。例如，帕金森病的重要发病原因之一是 α-突触核蛋白的错误折叠。该蛋白的错误折叠会导致其聚集并形成纤维沉积，从而引发神经元的退化 [57]。研究人员发现编码 α-突触核蛋白的 SNCA mRNA 在其 5' UTR 端有 1 个铁响应元件（iron-responsive element，IRE），该元件是小茎环结构，可结合铁调节蛋白（iron regulatory protein，IRP）[58]。在铁浓度低时，IRP 与 5' UTR 中的 IRE结合，阻止核糖体对接并阻断 RNA 翻译，从而抑制 mRNA 的表达。Disney 教授课题组利用 Inforna筛选出可靶向该位点的小分子 Synucleozid-1.0。该化合物通过稳定 IRE 结构，抑制 SNCA mRNA 进入核糖体 [59]。然而，Synucleozid-1.0 在中枢神经系统的分布不佳。因此，Disney 教授课题组继续针对SNCA mRNA 进行筛选，最终得到效果更好的小分子化合物 Synucleozid-2.0[60]。这些研究为设计靶向其他编码 mRNA 小分子药物奠定了重要基础。
分子胶是诱导生物分子互相接近的小分子化合物，可以通过形成三元复合物来影响生理过程，如信号转导、翻译、降解等功能。在蛋白质领域，当1 个生物分子为泛素连接酶而另一生物分子为蛋白质时，分子胶可引起蛋白质发生泛素修饰，并通过蛋白酶途径发生降解。而在 RNA 领域，通过表型筛选同样发现了类似具有分子胶性质的小分子化合物。例如，黄烷素家族成员 rocaglamide[61] 具有有效的抗肿瘤活性，其作用机制是通过稳定真核起始因子4A（eukaryotic initiation factor 4A，eIF4A, 系 ATP 依赖的 DEAD-box RNA 解旋酶）与依赖于 eIF4A 解链的mRNA（转录本中 5' UTR 中多嘌呤序列）二者的相互作用，使得 mRNA 无法继续翻译，从而抑制蛋白质合成 [62]。目前陆续有更多 RNA 分子胶被报道，这一方向具有很大的发展潜力 [63]（见图 3）。
在蛋白质领域，近年来最受关注的药物设计策略是蛋白质水解靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimera，PROTAC）技术。而在 RNA 药物设计领域，同样衍生出类似的技术，即核糖核酸酶靶向嵌合体（ribonuclease-targeting chimera，RIBOTAC） 技术。RIBOTAC 设计策略的核心思路是将能够特异性结合靶 RNA 的分子与核糖核酸酶 L（ribonuclease L，RNase L）的配体结合在一起。这种复合物一旦结合到目标 RNA 上，通过配体对 RNase L 的招募来实现靶 RNA 的降解。该技术不需要小分子必须结合到 RNA 功能位点才能发挥作用，为靶向RNA 的小分子药物设计提供了新的研究思路。此外，与 PROTAC 技术类似，在目标 RNA 降解后，RIBOTAC 可以结合另一分子的 RNA 并继续发挥作用。尽管相对于寡聚核苷酸药物，RIBOTAC 药物治疗时的使用剂量更低，并具有更好的药代动力学特性，但其最大的挑战之一是如何开发出选择性结合细胞中目标 RNA 的小分子化合物。
RIBOTAC 技术最早由 Disney 教授团队提出。2018 年，Disney 教授团队利用 2' -5' 寡聚腺苷酸作为 RNase L 的配体，并将其连接到靶向 miR-96 的小分子 targaprimir-96（TGP-96）上，实现对致癌pre-miR-96 的降解，进而诱导了癌细胞的凋亡 [64]。2020 年，为了解决寡核苷酸作为 RNase L 配体存在的递送困难等问题，Disney 教授团队筛选发现了新配体 C13。以 C13 作为 RNase L 的配体，针对 premiR-21，pre-miR-17-92，SARS-CoV-2等，开 展 了多项 RIBOTAC 药物研究 [65-67]。2021 年，Disney 教授团队发现酪氨酸激酶抑制剂 dovitinib 可与 premiR-21结 合， 并 将 其 作 为 RIBOTAC 的 靶 RNA识 别 元 件，得到 dovitinib-RIBOTAC。DovitinibRIBOTAC增强了固有的 RNA 靶向活性且降低了对酪氨酸激酶的效力，首次在动物试验中取得了抑制肿瘤增长的成果 [68]。同年，研究人员设计了可降解肌萎缩性脊髓侧索硬化症和颞叶痴呆致病性 RNA的 RIBOTAC 分子，在小鼠模型中成功诱导致病性mRNA 降解并减少相关病理特征 [69]。之后，更多的靶向不同 RNA 的 RIBOTAC 分子被报道 [70-72]。目前已有多个 PROTAC 药物进入临床试验阶段，而RIBOTAC 分子尚处于基础研究阶段。
3.展望
核酸作为蛋白质的上游，对其进行化学干预可以更高效、更直接地影响相关疾病的发展。氮芥是美国 FDA 批准的首个抗肿瘤药物，它的应用奠定了现代化疗药物的基础并推动了后续一系列核酸烷化剂以及通过其他途径直接作用于核酸的药物分子的研发。上世纪中叶，靶向核酸的小分子是药物设计，特别是抗肿瘤药物设计研究的热点方向。然而，正因其非选择性作用于核酸分子产生细胞毒作用，在杀伤癌细胞的同时，对正常细胞毒性非常明显。随着更多蛋白质靶向药物的出现以及靶向核酸生物药（ASOs，siRNA）等更具选择性的药物兴起，基于核酸为靶标发展小分子药物的进展相较以往大大减慢。其中很重要的一点是，尽管核酸也可以折叠形成丰富的二级结构，但除少数结构明确的核酸靶标外，如何特异性针对其他指定致病基因上的核酸结构开展分子设计，使药物高选择性作用于靶基因且还可以抑制基因的功能（泛指基因复制、表达等），这一瓶颈问题至今尚未得到很好的解决。原因涉及多方面，包括核酸结构相对蛋白质在体内更为复杂多变，核酸结构相对比较难解析等。因此，可以看到近期成功上市的靶向核酸的小分子药物多为筛选发现。尽管如此，这些新型靶向核酸的小分子的出现为后续这一领域的药物研发提供了重要参考。此外，基于正常细胞与肿瘤细胞修复过程的不同而发展的新型 DNA 损伤诱导剂、核酸分子胶以及靶向降解 RIBOTAC 技术等新理论的提出，也进一步丰富了这一领域的研究策略。未来靶向核酸的小分子药物研究有望重新回归快车道。
参考文献：
[1] Minchin S, Lodge J. Understanding biochemistry: structure and function of nucleic acids[J]. Essays Biochem, 2019, 63(4): 433-456.
[2] Djebali S, Davis C A, Merkel A, et al. Landscape of transcription in human cells[J]. Nature, 2012, 489(7414): 101-108
[3] Crooke S T, Witztum J L, Bennett C F, et al. RNA-targeted therapeutics[J]. Cell Metab, 2018, 27(4): 714-739
[4] 陈有海 , 杨海涛 . 核酸药物的研发现状与应用前景展望 [J] . 药学 进展, 2022, 46(5): 321-324.
[5] Watson J D, Crick F H. Molecular structure of nucleic acids: a structure for deoxyribose nucleic acid[J]. Nature, 1953, 171(4356): 737-738
[6] Georgakopoulos-Soares I, Chan C S Y, Ahituv N, et al. Highthroughput techniques enable advances in the roles of DNA and RNA secondary structures in transcriptional and post-transcriptional gene regulation[J/OL]. Genome Biol, 2022, 23(1): 159[2024-04-15]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/358. DOI: 10.1186/s13059-022- 02727-6 51062/.
[7] Goodman L S, Wintrobe M M. Nitrogen mustard therapy; use of methyl-bis (beta-chloroethyl) amine hydrochloride and tris (beta-chloroethyl) amine hydrochloride for Hodgkin's disease, lymphosarcoma, leukemia and certain allied and miscellaneous disorders[J/OL]. J Am Med Assoc, 1946, 132: 126-132[2024-04-15]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20997191/. DOI: 10.1001/ jama.1946.02870380008004.
[8] 邱均专 , 尚玉栓 , 赵民 , 等 . 抗体和抗体偶联药物的机遇和挑战 [J] . 药学进展, 2024, 48(1): 1-5.
[9] Fu Z W, Li S J, Han S F, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy[J/OL]. Signal Transduct Target Ther, 2022, 7(1): 93[2024-04-15]. https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/35318309/. DOI: 10.1038/s41392-022-00947-7.
[10] 秦雨婷 , 泮明珠 , 张娟 . 抗体药物在肿瘤治疗中的应用与进展 [J] . 药学进展, 2024, 48(1): 6-19.
[11] Bailly C, Chaires J B. Sequence-specific DNA minor groove binders. Design and synthesis of netropsin and distamycin analogues[J]. Bioconjug Chem, 1998, 9(5): 513-538
[12] Biebricher A S, Heller I, Roijmans R F H, et al. The impact of DNA intercalators on DNA and DNA-processing enzymes elucidated through force-dependent binding kinetics[J/OL]. Nat Commun, 2015, 6: 7304[2024-04-15]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26084388/. DOI: 10.1038/ncomms8304.
[13] Pourquier P, Pommier Y. Topoisomerase I-mediated DNA damage[J/ OL]. Adv Cancer Res, 2001, 80: 189-216[2024-04-15]. https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11034544/. DOI: 10.1016/s0065- 230x(01)80016-6.
[14] Sritharan S, Sivalingam N. A comprehensive review on time-tested anticancer drug doxorubicin[J/OL]. Life Sci, 2021, 278: 119527[2024- 04-15]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33887349/. DOI: 10.1016/ j.lfs.2021.119527.
[15] Yakkala P A, Penumallu N R, Shafi S, et al. Prospects of topoisomerase inhibitors as promising anti-cancer agents[J/OL]. Pharmaceuticals (Basel), 2023, 16(10): 1456[2024-04-15]. https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37895927/. DOI: 10.3390/ph16101456.
[16] Robinson J, Raguseo F, Nuccio S P, et al. DNA G-quadruplex structures: more than simple roadblocks to transcription?[J]. Nucleic Acids Res, 2021, 49(15): 8419-8431.
[17] Varshney D, Spiegel J, Zyner K, et al. The regulation and functions of DNA and RNA G-quadruplexes[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2020, 21(8): 459-474.
[18] Duan W, Rangan A, Vankayalapati H, et al. Design and synthesis of fluoroquinophenoxazines that interact with human telomeric G-quadruplexes and their biological effects[J]. Mol Cancer Ther, 2001, 1(2): 103-120.
[19] Drygin D, Siddiqui-Jain A, O'brien S, et al. Anticancer activity of CX-3543: a direct inhibitor of rRNA biogenesis[J]. Cancer Res, 2009, 69(19): 7653-7661.
[20] Xu H, Di Antonio M, Mckinney S, et al. CX-5461 is a DNA G-quadruplex stabilizer with selective lethality in BRCA1/2 deficient tumours[J/OL]. Nat Commun, 2017, 8: 14432[2024-04-15]. https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28211448/. DOI: 10.1038/ncomms14432.
[21] Hilton J, Gelmon K, Bedard P L, et al. Results of the phase I CCTG IND.231 trial of CX-5461 in patients with advanced solid tumors enriched for DNA-repair deficiencies[J/OL]. Nat Commun, 2022, 13(1): 3607[2024-04-15]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/35750695/. DOI: 10.1038/s41467-022-31199-2.
[22] Local A, Zhang H Y, Benbatoul K D, et al. APTO-253 stabilizes G-quadruplex DNA, inhibits MYC expression, and induces DNA damage in acute myeloid leukemia cells[J]. Mol Cancer Ther, 2018, 17(6): 1177-1186.
[23] Whitfield J R, Soucek L. The long journey to bring a Myc inhibitor to the clinic[J/OL]. J Cell Biol, 2021, 220: e202103090[2024-04- 15]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34160558/. DOI:10.1083/ jcb.202103090.
[24] Ahmed A A, Angell R, Oxenford S, et al. Asymmetrically substituted quadruplex-binding naphthalene diimide showing potent activity in pancreatic cancer models[J]. ACS Med Chem Lett, 2020, 11(8): 1634- 1644.
[25] Ganser L R, Kelly M L, Herschlag D, et al. The roles of structural dynamics in the cellular functions of RNAs[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2019, 20(8): 474-489.
[26] Stombaugh J, Zirbel C L, Westhof E, et al. Frequency and isostericity of RNA base pairs[J]. Nucleic Acids Res, 2009, 37(7): 2294-2312.
[27] Khisamutdinov E F, Sweeney B A, Leontis N B. Context-sensitivity of isosteric substitutions of non-Watson-Crick basepairs in recurrent RNA 3D motifs[J]. Nucleic Acids Res, 2021, 49(16): 9574-9593.
[28] Ganser L R, Kelly M L, Herschlag D, et al. The roles of structural dynamics in the cellular functions of RNAs[J]. Nat Rev Mol Cell Biol, 2019, 20(8): 474-489.
[29] Sztuba-Solinska J, Chavez-Calvillo G, Cline S E. Unveiling the druggable RNA targets and small molecule therapeutics[J]. Bioorg Med Chem, 2019, 27(10): 2149-2165.
[30] Hong W L, Zeng J, Xie J P. Antibiotic drugs targeting bacterial RNAs[J]. Acta Pharm Sin B, 2014, 4(4): 258-265.
[31] Schedlbauer A, Kaminishi T, Ochoa-Lizarralde B, et al. Structural characterization of an alternative mode of tigecycline binding to the bacterial ribosome[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2015, 59(5): 2849-2854.
[32] Lin J Z, Zhou D J, Steitz T A, et al. Ribosome-targeting antibiotics: modes of action, mechanisms of resistance, and implications for drug design[J/OL]. Annu Rev Biochem, 2018, 87: 451-478[2024-04-15]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29570352/. DOI: 10.1146/annurevbiochem-062917-011942.
[33] Winkler W, Nahvi A, Breaker R R. Thiamine derivatives bind messenger RNAs directly to regulate bacterial gene expression[J]. Nature, 2002, 419(6910): 952-956.
[34] Howe J A, Xiao L, Fischmann T O, et al. Atomic resolution mechanistic studies of ribocil: a highly selective unnatural ligand mimic of the E. coli FMN riboswitch[J]. RNA Biol, 2016, 13(10): 946-954.
[35] Cirak S, Arechavala-Gomeza V, Guglieri M, et al. Exon skipping and dystrophin restoration in patients with Duchenne muscular dystrophy after systemic phosphorodiamidate morpholino oligomer treatment: an open-label, phase 2, dose-escalation study[J]. Lancet, 2011, 378(9791): 595-605.
[36] Huang S, Bhattacharya A, Ghelfi M D, et al. Ataluren binds to multiple protein synthesis apparatus sites and competitively inhibits release factor-dependent termination[J/OL]. Nat Commun, 2022, 13(1): 2413[2024-04-15]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/35523781/. DOI: 10.1038/s41467-022-30080-6.
[37] Ng M Y, Li H, Ghelfi M D, et al. Ataluren and aminoglycosides stimulate read-through of nonsense codons by orthogonal mechanisms[J/OL]. Proc Natl Acad Sci USA, 2021, 118(2): e2020599118[2024-04-15]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ 33414181/. DOI:10.1073/pnas.2020599118.
[38] James L, Sargueil B. RNA secondary structure of the feline immunodeficiency virus 5′UTR and Gag coding region[J]. Nucleic Acids Res, 2008, 36(14): 4653-4666.
[39] Wang D Y, Yang C, Deng Y M, et al. Conserved RNA secondary structure in cherry virus A 5'-UTR associated with translation regulation[J/OL]. Virol J, 2022, 19(1): 91[2024-04-15]. https:// pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35619168/. DOI: 10.1186/s12985-022- 01824-z.
[40] Gatignol A. Transcription of HIV: Tat and cellular chromatin[J/OL]. Adv Pharmacol, 2007, 55: 137-159[2024-04-15]. https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/17586314/. DOI: 10.1016/S1054-3589(07)55004-0.
[41] Alanazi A, Ivanov A, Kumari N, et al. Targeting Tat-TAR RNA interaction for HIV-1 inhibition[J/OL]. Viruses, 2021, 13(10): 2004[2024-04-15]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34696435/. DOI: 10.3390/v13102004.
[42] Zafferani M, Haddad C, Luo L, et al. Amilorides inhibit SARS-CoV-2 replication in vitro by targeting RNA structures[J/OL]. Sci Adv, 7(48): eabl6096[2024-04-15]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34826236/. DOI:10.1126/sciadv.abl6096.
[43] Calin G A, Croce C M. MicroRNA signatures in human cancers[J]. Nat Rev Cancer, 2006, 6(11): 857-866.
[44] Disney M D, Angelbello A J. Rational design of small molecules targeting oncogenic noncoding RNAs from Sequence[J]. Acc Chem Res, 2016, 49(12): 2698-2704.
[45] Di Giorgio A, Duca M. Synthetic small-molecule RNA ligands: future prospects as therapeutic agents[J]. Medchemcomm, 2019, 10(8): 1242-1255.
[46] Staedel C, Tran T P A, Giraud J, et al. Modulation of oncogenic miRNA biogenesis using functionalized polyamines[J/OL]. Sci Rep, 2018, 8(1): 1667[2024-04-15]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/29374231/. DOI: 10.1038/s41598-018-20053-5.
[47] Velagapudi S P, Gallo S M, Disney M D. Sequence-based design of bioactive small molecules that target precursor microRNAs[J]. Nat Chem Biol, 2014, 10(4): 291-297.
[48] Costales M G, Haga C L, Velagapudi S P, et al. Small molecule inhibition of microRNA-210 reprograms an oncogenic hypoxic circuit[J]. J Am Chem Soc, 2017, 139(9): 3446-3455. [49] Cho S, Dreyfuss G. A degron created by SMN2 exon 7 skipping is a principal contributor to spinal muscular atrophy severity[J]. Genes Dev, 2010, 24(5): 438-442.
[50] Naryshkin N A, Weetall M, Dakka A, et al. Motor neuron disease. SMN2 splicing modifiers improve motor function and longevity in mice with spinal muscular atrophy[J]. Science, 2014, 345(6197): 688- 693.
[51] Ratni H, Ebeling M, Baird J, et al. Discovery of risdiplam, a selective survival of motor neuron-2 (SMN2) gene splicing modifier for the treatment of spinal muscular atrophy (SMA)[J]. J Med Chem, 2018, 61(15): 6501-6517.
[52] Campagne S, Boigner S, Rüdisser S, et al. Structural basis of a small molecule targeting RNA for a specific splicing correction[J]. Nat Chem Biol, 2019, 15(12): 1191-1198.
[53] Sivaramakrishnan M, Mccarthy K D, Campagne S, et al. Binding to SMN2 pre-mRNA-protein complex elicits specificity for small molecule splicing modifiers[J/OL]. Nat Commun, 2017, 8(1): 1476[2024-04-15]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29133793/. DOI: 10.1038/s41467-017-01559-4.
[54] Keller C G, Shin Y, Monteys A M, et al. An orally available, brainpenetrant, small molecule lowers huntingtin levels by enhancing pseudoexon inclusion[J/OL]. Nat Commun, 2022, 13(1): 1150[2024- 04-15]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35241644/. DOI: 10.1038/ s41467-022-28653-6.
[55] Bradley R K, Anczuków O. RNA splicing dysregulation and the hallmarks of cancer[J]. Nat Rev Cancer, 2023, 23(3): 135-155.
[56] Ursu A, Childs-Disney J L, Andrews R J, et al. Design of small molecules targeting RNA structure from sequence[J]. Chem Soc Rev, 2020, 49(20): 7252-7270.
[57] Rocha E M, De Miranda B, Sanders L H. Alpha-synuclein: pathology, mitochondrial dysfunction and neuroinflammation in Parkinson’s disease[J]. Neurobiol Dis, 2018, 109(Pt B): 249-257.
[58] Rogers J T, Cahill C M. Iron-responsive-like elements and neurodegenerative ferroptosis[J]. Learn Mem, 2020, 27(9): 395-413.
[59] Zhang P Y, Park H J, Zhang J, et al. Translation of the intrinsically disordered protein α-synuclein is inhibited by a small molecule targeting its structured mRNA[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2020, 117(3): 1457-1467.
[60] Tong Y Q, Zhang P Y, Yang X Y, et al. Decreasing the intrinsically disordered protein α-synuclein levels by targeting its structured mRNA with a ribonuclease-targeting chimera[J/OL]. Proc Natl Acad Sci USA, 2024, 121(2): e2306682120[2024-04-15]. https://pubmed. ncbi.nlm.nih.gov/38181056/. DOI:10.1073/pnas.2306682120.
[61] Schulz G, Victoria C, Kirschning A, et al. Rocaglamide and silvestrol: a long story from anti-tumor to anti-coronavirus compounds[J]. Nat Prod Rep, 2021, 38(1): 18-23.
[62] Iwasaki S, Floor S N, Ingolia N T. Rocaglates convert DEAD-box protein eIF4A into a sequence-selective translational repressor[J]. Nature, 2016, 534(7608): 558-561.
[63] Nilewski C, Michels T D, Packard G K, et al. 1-Aminomethyl SAR in a novel series of flavagline-inspired eIF4A inhibitors: effects of amine substitution on cell potency and in vitro PK properties[J/OL]. Bioorg Med Chem Lett, 2021, 47: 128111[2024-04-15]. https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/34353608/. DOI:10.1016/j.bmcl.2021.128111.
[64] Costales M G, Matsumoto Y, Velagapudi S P, et al. Small molecule targeted recruitment of a nuclease to RNA[J]. J Am Chem Soc, 2018, 140(22): 6741-6744.
[65] Costales M G, Aikawa H, Li Y, et al. Small-molecule targeted recruitment of a nuclease to cleave an oncogenic RNA in a mouse model of metastatic cancer[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2020, 117(5): 2406-2411.
[66] Haniff H S, Tong Y Q, Liu X H, et al. Targeting the SARS-CoV-2 RNA genome with small molecule binders and ribonuclease targeting chimera (RIBOTAC) degraders[J]. ACS Cent Sci, 2020, 6(10): 1713- 1721.
[67] Liu X H, Haniff H S, Childs-Disney J L, et al. Targeted degradation of the oncogenic microRNA 17-92 cluster by structure-targeting ligands[J]. J Am Chem Soc, 2020, 142(15): 6970-6982.
[68] Zhang P Y, Liu X H, Abegg D, et al. Reprogramming of proteintargeted small-molecule medicines to RNA by ribonuclease recruitment[J]. J Am Chem Soc, 2021, 143(33): 13044-13055.
[69] Bush J A, Aikawa H, Fuerst R, et al. Ribonuclease recruitment using a small molecule reduced c9ALS/FTD r(G4C2) repeat expansion in vitro and in vivo ALS models[J/OL]. Sci Transl Med, 2021, 13(617): eabd5991[2024-04-15]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34705518/. DOI:10.1126/scitranslmed.abd5991.
[70] Tong Y Q, Gibaut Q M R, Rouse W, et al. Transcriptome-wide mapping of small-molecule RNA-binding sites in cells informs an isoform-specific degrader of QSOX1 mRNA[J]. J Am Chem Soc, 2022, 144(26): 11620-11625.
[71] Tong Y Q, Lee Y J, Liu X H, et al. Programming inactive RNAbinding small molecules into bioactive degraders[J]. Nature, 2023, 618 (7963): 169-179.
[72] Meyer S M, Tanaka T, Zanon P R A, et al. DNA-encoded library screening to inform design of a ribonuclease targeting chimera (RiboTAC)[J]. J Am Chem Soc, 2022, 144(46): 21096-21102.
来源：新浪财经