摘要：2025年1月，Advanced Science上发表了一篇题为“CHAC1 Mediates Endoplasmic Reticulum Stress-Dependent Ferroptosis in Calcium Oxalate Kidney Stone
2025年1月，Advanced Science上发表了一篇题为“CHAC1 Mediates Endoplasmic Reticulum Stress-Dependent Ferroptosis in Calcium Oxalate Kidney Stone Formation”的研究。该项研究的结果表明，ATF4耗竭抑制了草酸钙刺激诱导的CHAC1的上调和促铁死亡反应。总体而言，ATF4/CHAC1轴介导内质网应激依赖性铁死亡可能是确定预防和治疗草酸钙肾结石潜在策略的一个有前途的研究方向。
研究背景
草酸钙（CaOx）肾结石是最常见的泌尿系统疾病之一，全球发病率逐年上升，且复发率高，对患者生活质量造成显著影响。CaOx结石的形成与肾小管上皮细胞（RTECs）损伤密切相关，异常尿液环境（如高草酸尿症）诱导的氧化应激、内质网（ER）应激及细胞死亡机制被认为是关键驱动因素。近年来，铁死亡（ferroptosis）作为一种新型铁依赖性的脂质过氧化驱动型细胞死亡形式，被发现参与多种疾病过程，但其在肾结石中的作用尚不明确。此外，CHAC1（谷胱甘肽特异性γ-谷氨酰环化转移酶1）作为ER应激的下游靶基因，通过降解谷胱甘肽（GSH）可能影响铁死亡进程。本研究旨在阐明ER应激依赖性铁死亡在CaOx肾结石形成中的作用机制，并探讨CHAC1在此过程中的核心调控功能。
研究结论
1.ER应激与铁死亡在CaOx结石形成中的协同作用
1) ER应激标志物（GRP78、ATF4、CHOP）及铁死亡标志物（GPX4下降、脂质过氧化积累）在结石模型中显著上调，表明两者共同参与RTECs损伤。
2) ER应激抑制剂4-PBA可恢复GSH水平、抑制Fe²⁺积累、减轻脂质过氧化，并减少晶体粘附；而ER应激诱导剂衣霉素加剧上述损伤。
2.ATF4/CHAC1轴的核心调控作用
1) ChIP-seq和qPCR证实ATF4直接结合CHAC1启动子并调控其转录。ATF4敲除显著抑制Ox诱导的CHAC1表达上调及铁死亡。
2) CHAC1通过降解GSH削弱GPX4活性，导致脂质过氧化和铁死亡。CHAC1敲除可逆转GPX4和XCT的蛋白表达下降，改善氧化损伤。
3.CHAC1的双重作用：铁死亡与凋亡的交叉调控
1) CHAC1过表达加重线粒体钙超载（MCU上调）、激活Caspase-3并促进凋亡，而敲除CHAC1可缓解凋亡和铁死亡。
2) 铁死亡抑制剂Ferrostatin-1和凋亡抑制剂Z-VAD-FMK联合使用，显著减少细胞-晶体粘附和肾内晶体沉积，效果优于单一干预。
4.CHAC1缺失的肾脏保护效应
1) 在AAV-sh-CHAC1干预的小鼠模型中，CHAC1敲除降低4-HNE（脂质过氧化标志物）水平、恢复GPX4表达，并减少肾纤维化和晶体沉积。
2) 电镜观察显示，CHAC1缺失改善线粒体结构损伤（线粒体嵴减少、膜破裂）。
CHAC1介导ER应激依赖性铁死亡在CaOx肾结石形成中的作用机制图
讨论
ER应激通过激活未折叠蛋白反应（UPR）的PERK/ATF4通路，上调CHAC1表达。CHAC1作为GSH降解酶，直接导致细胞内GSH耗竭，削弱GPX4的抗氧化能力，进而引发脂质过氧化和铁死亡。此外，CHAC1不仅通过GSH/GPX4轴驱动铁死亡，还通过调控线粒体钙稳态（MCU表达）影响凋亡。线粒体钙超载可激活Caspase-3并破坏线粒体膜电位，提示CHAC1在凋亡-铁死亡交叉调控中的枢纽作用。这一发现为理解细胞死亡模式的复杂性提供了新视角。
思考
本研究首次揭示了ER应激依赖性铁死亡在CaOx肾结石形成中的关键作用，并阐明ATF4/CHAC1轴通过调控GSH代谢和GPX4活性驱动这一过程。CHAC1的缺失可同时抑制铁死亡和凋亡，显著减轻肾损伤和晶体沉积。这些发现不仅深化了对肾结石发病机制的理解，还为开发靶向CHAC1的新型治疗策略提供了理论依据。未来研究需进一步验证CHAC1的临床相关性，并探索其在其他晶体性肾病中的潜在作用
执行：Lya
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来源：医脉通泌尿外科