Cell Discovery丨沈汉明团队发现SMAD3通过调控线粒体激酶PINK1转录促进线粒体自噬的新机制

摘要：线粒体自噬是一种选择性自噬，作为线粒体质量控制的核心机制，通过自噬-溶酶体途径选择性清除受损线粒体，从而维持线粒体稳态。PINK1-Parkin通路是线粒体自噬重要的调控分子机制，当线粒体受损时，PINK1蛋白稳定在线粒体外膜并通过自磷酸化激活，进而通过磷酸化

线粒体自噬是一种选择性自噬，作为线粒体质量控制的核心机制，通过自噬-溶酶体途径选择性清除受损线粒体，从而维持线粒体稳态。PINK1-Parkin通路是线粒体自噬重要的调控分子机制，当线粒体受损时，PINK1蛋白稳定在线粒体外膜并通过自磷酸化激活，进而通过磷酸化泛素（Ub）和招募E3泛素连接酶Parkin形成正反馈环路，持续放大线粒体自噬信号。近年来关于PINK1-Parkin下游的调控机制有较为深入的研究，而对于线粒体损伤情况下PINK1自身的调控尤其是其转录调控仍未完全阐明。

2025年3月11日，澳门大学健康科学学院沈汉明教授团队在Cell Discovery上在线发表了题为A positive feedback loop between SMAD3 and PINK1 in regulation of mitophagy的研究论文，该文章揭示了TGFβ-SMAD信号通路中的关键效应因子SMAD3调控PINK1转录的新机制。

既往研究表明，线粒体损伤诱导的PINK1稳定主要依赖于其无法被线粒体内膜穿梭作用摄入，从而逃避MMP和PARL蛋白酶的切割作用，最终导致PINK1在线粒体外膜的累积。这一机制被认为是线粒体损伤条件下PINK1累积的主要原因。该研究发现PINK1在线粒体损伤后的转录调控也是PINK1累积的关键原因。研究团队通过生物信息学分析将SMAD3识别为PINK1的潜在转录因子。进一步的实验验证表明，线粒体去极化能够显著促进SMAD3的磷酸化修饰及其核转位，从而介导PINK1转录水平的上调。值得注意的是，该调控过程独立于经典TGFβ信号通路中的关键组分（如TGFβ-R1、SMAD2或SMAD4）。进一步研究发现，线粒体去极化诱导的PINK1激活还参与其自身的转录调控：PINK1作为SMAD3的蛋白激酶，通过磷酸化修饰激活SMAD3，从而促进PINK1的转录表达，形成一个正反馈环路以调节线粒体自噬。这一研究揭示了PINK1在线粒体自噬调控中存在多重正反馈机制：首先，PINK1与Parkin形成正反馈调控，通过促进Parkin的募集和激活，加速线粒体的泛素化修饰和随后的自噬-溶酶体介导的清除过程；其次，PINK1与SMAD3之间形成另一个正反馈通路，通过促进PINK1表达的上调，加速线粒体自噬的进程。

线粒体自噬是一种关键的细胞存活机制，通过清除受损线粒体来避免由线粒体损伤引发的细胞死亡。该研究揭示，SMAD3在调控线粒体自噬中起着重要作用，其耗竭会导致线粒体自噬功能缺陷，使细胞对线粒体应激诱导的细胞死亡更加敏感。研究进一步表明，SMAD3通过激活PINK1的转录，构建了一个抗凋亡信号通路，为细胞在应对线粒体损伤时提供了重要的生存机制。

总之，该研究揭示了SMAD3在PINK1转录调控中的新功能，发现了PINK1与SMAD3之间的相互正反馈调控机制，拓展了对SMAD3非经典生物学功能的认识，并阐明其在线粒体质量控制和细胞命运调控中的新功能，这种相互调控机制提高了线粒体自噬的效率。该研究为深入理解线粒体自噬的精细调控机制提供了新的研究视角，同时对阐明PINK1在帕金森病等神经退行性疾病中的病理功能具有重要的理论价值。

该论文的第一作者为澳门大学健康科学院唐名珠博士，通讯作者为澳门大学健康科学院沈汉明教授。

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