摘要：血管外溶血性贫血是由于红细胞在脾脏、肝脏等单核-巨噬细胞系统中被异常破坏导致的贫血，其核心特点是 红细胞被吞噬细胞识别并清除，而非直接在血管内破裂。此类贫血的病因多样，进展相对缓慢，但需针对性干预以避免长期并发症。

血管外溶血性贫血是由于红细胞在脾脏、肝脏等单核-巨噬细胞系统中被异常破坏导致的贫血，其核心特点是 红细胞被吞噬细胞识别并清除，而非直接在血管内破裂。此类贫血的病因多样，进展相对缓慢，但需针对性干预以避免长期并发症。

一、核心病理机制

1. 红细胞破坏场所：

- 脾脏（主要场所）：巨噬细胞识别异常红细胞表面标记（如抗体或膜缺陷）→ 吞噬清除。

- 肝脏（次要场所）：当脾脏功能减退（如脾切除后）或红细胞缺陷严重时，肝脏巨噬细胞（库普弗细胞）参与破坏。

2. 红细胞破坏诱因：

- 表面标记异常：

- 抗体结合（IgG或补体C3b）：自身免疫性溶血中，抗体覆盖红细胞表面→ 巨噬细胞通过Fc受体识别并吞噬。

- 膜结构缺陷：遗传性球形红细胞（膜骨架异常）、椭圆形红细胞→ 变形能力下降→ 脾脏扣押破坏。

3. 代偿与失代偿：

- 骨髓增生：溶血刺激EPO分泌↑→ 骨髓红系增生活跃（网织红细胞↑）。

- 失代偿表现：溶血速率超过骨髓代偿能力（常为6-8倍）→ 血红蛋白进行性下降。

二、常见病因

1. 免疫性溶血

- 温抗体型自身免疫性溶血（AIHA）：

- IgG抗体（37℃最活跃）结合红细胞→ 脾巨噬细胞部分吞噬→ 红细胞变为球形（血涂片特征）。

- 病因：自身免疫病（SLE、淋巴瘤）、药物（青霉素）、特发性。

- 冷抗体型（冷凝集素病）：

- IgM抗体（4℃最活跃）结合红细胞→ 补体激活→ 肝脏巨噬细胞清除（C3b标记）。

2. 遗传性红细胞膜缺陷

- 遗传性球形红细胞增多症（HS）：

- 锚蛋白（ANK1）或收缩蛋白（SPTA/B）基因突变→ 膜稳定性↓→ 脾脏筛选破坏球形红细胞。

- 遗传性椭圆形红细胞增多症（HE）：

- 膜蛋白异常→ 椭圆形红细胞变形性差→ 脾脏扣押。

3. 血红蛋白病

- 地中海贫血：

- 珠蛋白链合成失衡→ 未结合链沉积→ 红细胞膜氧化损伤→ 脾脏清除加速。

4. 其他

- 新生儿溶血病：母婴血型不合（Rh或ABO）→ 母体抗体通过胎盘破坏胎儿红细胞。

- 脾功能亢进：肝硬化、感染（如疟疾）→ 脾脏异常扣押正常红细胞。

三、临床表现

1. 慢性溶血特征

- 贫血相关症状：乏力、活动后气短、面色苍白。

- 黄疸：间接胆红素↑→ 皮肤巩膜黄染，尿色正常（无血红蛋白尿）。

- 脾大：脾脏代偿性增生，左肋下可触及（HS患者脾脏显著肿大）。

- 胆石症：慢性高胆红素血症→ 胆色素结石（发生率30-50%）。

2. 急性加重（溶血危象）

- 诱因：感染（如细小病毒B19）、药物、妊娠等。

- 表现：血红蛋白骤降、黄疸加深、发热、脾区疼痛。

四、诊断流程

1. 确认溶血存在

- 实验室三联征：

- 网织红细胞↑（＞2%，反映骨髓代偿）。

- 间接胆红素↑（以非结合型为主）。

- LDH↑（红细胞破坏释放）。

- 骨髓检查：红系增生明显活跃，粒红比例倒置（正常3-4:1→ 1:1或更低）。

2. 锁定血管外溶血特征

- Coombs试验：

- 直接Coombs（DAT）阳性：温抗体型AIHA（IgG和/或C3d阳性）。

- 冷凝集素试验阳性：冷抗体型（IgM抗体效价＞1:64）。

- 血涂片：

- 球形红细胞（HS、AIHA）、椭圆形红细胞（HE）、靶形红细胞（地中海贫血）。

- 无裂片红细胞（与血管内溶血鉴别）。

- 渗透脆性试验（HS）：红细胞在低渗溶液中易破裂。

3. 病因诊断

- 基因检测：HS（ANK1、SPTB等基因突变）、地中海贫血（α/β珠蛋白基因缺失）。

- 免疫学评估：排查自身免疫病（ANA、抗dsDNA抗体）。

五、治疗策略

1. 免疫性溶血性贫血

- 一线治疗：

- 糖皮质激素：泼尼松1 mg/kg/d起，逐渐减量（有效率70-80%）。

- 利妥昔单抗（抗CD20单抗）：复发/难治性病例，尤其冷抗体型。

- 二线治疗：

- 脾切除术：对激素无效的温抗体型AIHA或HS，术后感染风险需预防性疫苗+抗生素。

- 免疫抑制剂：环孢素、硫唑嘌呤（长期使用需监测骨髓抑制）。

2. 遗传性溶血

- 遗传性球形红细胞增多症（HS）：

- 脾切除术：显著减少溶血，建议儿童＞5岁后手术，术后青霉素预防感染。

- 补充叶酸：5 mg/d，预防巨幼变危象。

- 地中海贫血：

- 输血+祛铁：维持Hb＞90 g/L，地拉罗司或去铁胺控制铁过载。

- 造血干细胞移植：儿童重型病例的根治手段。

3. 支持治疗

- 输血：Hb＜70 g/L或症状明显时，输注洗涤红细胞（减少免疫反应）。

- 并发症处理：

- 胆石症：无症状者观察，症状性结石行胆囊切除术。

- 感染预防：脾切除患者接种肺炎球菌、脑膜炎球菌疫苗，长期青霉素V预防。

六、预后与随访

- 免疫性溶血：多数患者经激素或利妥昔单抗可控制，但复发率30-40%。

- 遗传性溶血：脾切除后贫血显著改善，HS患者寿命接近常人；地中海贫血需终身管理铁过载。

- 随访重点：

- 定期监测Hb、网织红细胞、胆红素。

- 脾切除患者每5年加强疫苗接种。

总结

血管外溶血性贫血的管理需 “三步走”：

1. 确认溶血类型（Coombs试验、血涂片）；

2. 深挖病因（免疫性、遗传性、脾亢）；

3. 精准干预（激素、切脾、基因治疗）。

- 免疫性溶血首选激素，难治病例考虑生物制剂；

- 遗传性溶血（如HS）脾切除效果显著，但需权衡感染风险；

- 长期随访关注胆石症、铁过载及感染预防。

来源：中大景福精准健康