摘要：撰文：药聊斋他汀类药物可以通过调脂、改善内皮功能、稳定斑块、抑制血管炎症、预防动脉粥样硬化等多种作用来保护心脑血管，可以说治疗心脑血管疾病没“他”不行。但是，他汀类药物也并非万能，很多情况下单靠“他”并不能达到理想的治疗效果，这时往往需要联合用药。谁能助“他”
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撰文：药聊斋他汀类药物可以通过调脂、改善内皮功能、稳定斑块、抑制血管炎症、预防动脉粥样硬化等多种作用来保护心脑血管，可以说治疗心脑血管疾病没“他”不行。但是，他汀类药物也并非万能，很多情况下单靠“他”并不能达到理想的治疗效果，这时往往需要联合用药。谁能助“他”一臂之力？只听到“老九”大喊一声：“我来也！”这个“老九”就是前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂。研究显示[1]，PCSK9抑制剂能降低机体中PCSK9结合LDL受体（LDLR）的能力，减少PCSK9介导的LDLR分解，清除机体中的低密度脂蛋白（LDL），进而发挥降脂作用。目前国内上市的PCSK9抑制剂仅有阿利西尤单抗与依洛尤单抗。二者的药理机制相似，但两种药物降脂效果存在差异[2]。01
FH临床特征为血清总胆同醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平异常，极易诱发心血管类疾病[3]。临床治疗以降低LDL-C为目标，他汀类药物为首选治疗方案[4]但研究[5]显示，仅有约38.4％的患者可达到LDL-C控制目标，而伴有动脉硬化性疾病的人群LDL-C达标率更低。需注意的是，他汀剂量的增加并不等同疗效增强，反而会引起不良反应增加，故临床需要更为理想的降脂方案。临床治疗结果显示[6]，阿利西尤单抗与依洛尤单抗分别联合瑞舒伐他汀治疗FH均能有效改善脂代谢、冠状动脉血流储备及血管内皮功能。用药方法：瑞舒伐他汀钙片口服10mg，1次/d。在此基础上，阿利西尤组加用阿利西尤单抗注射液（1.0ml：75mg有效成分）皮下注射7mg，每2周1次；依洛尤组加用依洛尤单抗注射液（1.0ml：140mg有效成分）皮下注射140mg，每2周1次。连续治疗3个月评估疗效。02
LDL-C水平升高是冠心病（CHD）发病的关键因素，降低LDL-C是CHD防治的核心[7]。循证医学证据支持CHD治疗应尽早应用他汀类药物使LDL-C下降至理想水平[8-9]。然而研究发现，超过33％的CHD患者即使规律服用他汀类药物，其LDL-C仍难以达标[10]临床治疗结果显示[11]，阿利西尤单抗联合他汀类药物可显著降低经他汀治疗血脂仍不达标的CHD患者LDL-C水平，增加斑块纤维帽的厚度和管腔横截面积，降低斑块内部脂质负荷，提高斑块的稳定性，且安全性良好。用药方法：对照组患者原他汀类药物治疗方案不变，阿托伐他汀钙片80mg，1次/d，口服；研究组在原他汀类药物治疗基础上，阿利西尤单抗注射液1ml皮下注射，每2周1次。两组均进行3个月的治疗。03
依洛尤单抗+阿托伐他汀治疗他汀疗效不佳的急性冠脉综合征（ACS）经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是目前ACS急救的重要手段。然而大量研究显示[12]，ACS患者恢复过程中仍有较高死亡风险，其与动脉斑块不稳定，存在高炎症反应等因素有关。加强ACS患者的血脂管理是延缓其疾病进展并改善远期预后的重要举措。临床实践证明单用他汀类药物往往难以使LDL-C水平达到理想目标值，而PCSK9抑制剂可以在他汀治疗基础上进一步降低LDL-C水平并使其达标。临床治疗结果显示[13]，单用他汀LDL-C水平不达标的ACS患者联用PCSK9抑制剂能迅速降低血脂水平，并使其达标后稳定在一定的水平，同时能够降低TC、甘油三酯（TG）、脂蛋白（a）[Lp（a）]水平；降低主要心血管不良事件的发生率且安全性良好，显著优于他汀+依折麦布标准强化治疗组。用药方法：PCI术后规律口服他汀后（半年左右）LDL-C水平仍不达标的ACS患者，观察组给予依洛尤单抗注射液皮下注射420mg每月一次+阿托伐他汀钙片20mg每晚睡前一次服用；对照组阿托伐他汀钙片20mg每晚睡前服用+依折麦布片10mg每日一次口服。连续治疗3个月评估疗效。04
老年非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）为超高危人群，国内外指南推荐将LDL-C降至[17-18]。PCSK9抑制剂因其有效性、安全性及耐受性好等多种优点成为“后他汀时代”重要的降脂药物。临床治疗结果显示[19]，老年NSTE-ACS患者PCI术后在中等强度他汀治疗基础上尽早联用依洛尤单抗可使LDL-C快速达到目标值，且患者耐受性好，使用安全性高，显著优于单用中等强度他汀治疗的对照组。用药方法：对照组口服瑞舒伐他汀钙片10mg或阿托伐他汀钙片20mg，1次/d，依洛尤单抗组在他汀治疗基础上联合依洛尤单抗，每2周皮下注射140mg，首次注射在犯病支架植入24h内。疗程均为6个月。05
PCI术使得急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者病死率极大降低，但STEMI患者PCI术后再发心肌梗死，再次血运重建，支架内血栓，支架内再狭窄发生率仍居高不下[20]。研究提示其与血脂异常尤其是LDL-C、脂蛋白（a）[Lp（a）]控制不达标密切相关[21]临床治疗结果显示[22]，急性心肌梗死术后患者在他汀类药物治疗的基础上加用PCSK9抑制剂能够进一步降低LDL-C、TC和Lp（a），从而改善急性STEMI患者的远期预后，且安全性较高。用药方法：所有患者均行急诊PCI术，均接受标准化的冠心病药物治疗。对照组阿托伐他汀20-40mg，1次/d，睡前口服；治疗组在此基础上联用阿利西尤单抗75mg皮下注射，每2周1次。两组治疗时间均为3个月。06
非体外循环冠状动脉旁路移植术（OPCABG）是目前治疗冠心病的主要方法。术后新发房颤（POAF）是OPCABG术后早期最常见的并发症。CABG-POAF的形成机制可能为CABG手术过程中创伤、缺血再灌注损伤等因素导致炎症、氧化应激反应加重，水、电解质及代谢紊乱，形成了电重构的病理基础，最终导致CABG-POAF的发生[23]临床治疗结果显示[24]，术前使用PCSK9抑制剂依洛尤单抗的治疗组术后房颤发生率明显降低；治疗组术后炎性指标C反应蛋白（CRP）与白介素-6（IL-6）也明显低于对照组。提示依洛尤单抗可能是通过降低患者术后机体炎症反应，以达到降低术后房颤发生率的作用。另外，治疗组术后ICU时间与住院时间均明显短于对照组，提示术前使用依洛尤单抗是提高OPCABG手术疗效的潜在因素。用药方法：治疗组术前使用依洛尤单抗联合口服匹伐他汀行降脂治疗；对照组单纯使用匹伐他汀。依洛尤单抗的使用方式为患者术前2周内使用1支或术前1个月内一次性使用3支。匹伐他汀按常规口服剂量应用。07
药物球囊介入治疗目前已广泛用于支架内再狭窄及冠状动脉小血管病变的治疗。但在球囊预扩张狭窄病变过程中可能导致血管机械性损伤、局部斑块不稳定[25]，因此，术后降脂对抗血栓形成及逆转斑块有重要意义。PCSK9抑制剂有快速、强效、持久的特点，通过调节血LDL-C水平，稳定动脉粥样硬化斑块，明显降低心血管疾病患者心血管事件发生率，可单独使用或与他汀类药物联合治疗临床治疗结果显示[28]，不稳定型心绞痛（UAP）患者药物球囊介入后，在他汀治疗基础上联合PCSK9抑制剂，可明显改善临床症状，降低血脂水平，减少主要不良心血管事件（MACE）发生，显著优于不用PCSK9抑制剂治疗的对照组。用药方法：药物涂层球囊介入治疗后，对照组在常规双联抗血小板治疗基础上给予瑞舒伐他汀钙片10mg，1次/d，长期口服；观察组在对照组基础上给予依洛尤单抗140mg/次，1次/2周皮下注射。连续治疗12个月。08
慢性肾脏病（CKD）与冠心病关系密切，冠心病的患病率随着肾功能不全程度的加重而增加[29]。冠心病合并CKD患者是适合强化降脂的超高危人群，对于冠心病合并CKD的患者更应关注血脂管理[30]临床治疗结果显示[31]，在冠心病合并轻度肾功能不全患者中治疗中，与瑞舒伐他汀单药治疗相比，依洛尤单抗联合瑞舒伐他汀在1个月和3个月治疗期内能够明显降低LDL-C的水平，且安全性良好。用药方法：全部患者经冠状动脉造影确诊为冠心病并成功行PCI，且合并轻度肾功能不全［估算的肾小球滤过率（eGFR）60～90ml/（min·1.73m2）］。术后应用依洛尤单抗140mg皮下注射，1次/2周；瑞舒伐他汀口服10mg，1次/d。连续治疗3个月。参考文献：[1] 赵紫楠，张亚同，李可欣，等．PCSK9抑制剂治疗高胆固醇血症有效性与安全性的Meta分析[J]．中国循证医学杂志，2020，20（11）：1284-1294．[2] BRANDL F，BUSSLINGER S，ZANGEMEISTER-WITFKE U，et a1．Optimizing the anti-tunlor efficacy ot proteindrug conjugates by engineering the molecular size and half-life[J]．J Control Release，2020，327：186-197．[3] 蒋琬姿，张丽雯，贺彩红，等．家族性高胆固醇血症研究进展[J]．遗传，2021，43（11）：1011-1040．[4] 母光妍，刘志艳，张涵煦，等．新型高胆固醇血症治疗药物的研究现状[J]．中国临床药理学杂志，2021，37（15）：2092-2095．[5] 王小冬，杜艳萍，肖峰，等．阿托伐他汀对老年高胆固醇血症合并低骨量患者骨量和肌力的作用效果研究[J]．中国全科医学，2020，23（21）：2669-2672．[6]赵德龙，周海燕.不同前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂在高胆固醇血症中的应用研究[J].实用临床医药杂志，2024，28（9）：29-33，39.[7] Michos ED，McEvoy Jw，Blumcnthal Rs，et a1．Lipid managcmcnt for thc prcvcntion of athcrosclcrotic cardioVascular discasc[J]．N Engl J Mcd，2019，381（16）：1557-1567．[8] Mach F，Baigcnt c，catapano AL，et a1.2019 Esc／EAs Guidelines for the management of dyslipidaemias：1ipid modification to reduce cardiovascular risk[J]．Eur Heart J，2020，41（1）：111-188．[9] Koskinas Kc，siontis GcM．Pjccolo R，et a1. Effect of statins and nonstatin LDL-1owering medications on cardjoVascular outcomes in secondary prevention：a meta-analysis of randomized trials[J]．Eur Heart J，2018，39（14）：1172-1180．[10] Gao F，zhou YJ，Hu DY，et a1.Contemporary management and attainmentf ch01ester01 targets for patients with dyslipidemja in China [J]．PLoS one，2013，8（4）：e47681．[11] 曾秋玲，温汝军.阿利西尤单抗降低血脂不达标冠心病患者LDL-C的有效性及对动脉粥样硬化斑块的影响[J].心血管康复医学杂志，2024，33（5）：625-629.[12] Timothy L A，Liuqing W，Jun X，et al．Small molecule propro-tein convertase subtilisin/kexin type 9（PCSK9）inhibitors：hit to lead optimization of systemicagents[J].Journal of Medicinal Chemistry，2018，61（13）：67-71.[13] 穆耶塞尔·阿卜拉，王盼盼.依洛尤单抗对他汀疗效不佳的急性冠脉综合征患者的降脂及抗炎作用分析[J].兵团医学，2024，22（1）：27-30.[14] MACH F，BAIGENT C，CATAPANO AL，et al. 2019 ESC/EASGuidelines for the management ofdyslipidaemias: lipidmodification to reduce cardiovascular risk[J].Eur Heart J，2020，41（1）：111-188.[15] 中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组，中华心血管病杂志编辑委员会，超高危动脉粥样硬化性心血管疾病患者血脂管理中国专家共识[J]，中华心血管病杂志，2020，48（4）：280-286.[16]CRUNDY SM，STONE NJ，BAILEY AL，et al.2018 AHAVACC/AACVPRJAAPAABCACPM/ADA/AGS/APHAASPCINLAV PCNA guideline on the management of blood cholesterol：a repor!of the American college of cardiology/american heart associationTaskForceonClinical practice guidelines[J].Am Coll Cardiol，2019，73（24）：e285-e350.[17] XU XH，CHAI M，CHENC Y，et al. Efcacy and safety o[5]evolocumab in reducing low-density lipoprotein cholesterol levelsin Chinese patients with non-ST-segment elevation acute coronarysyndrome[J].Curr Vasc Pharmacol，2021，19（4）：429-437.[18] ALLAHYARI A，JERNBERG T，HACSTR'M E.et al.Application of he 2019 ESC/AS dyslipidaemia guidelines tonationwide data of patients with a recent myocardial infarction: asimulation study[J].Eur Heart J，2020，41（40）：3900-3909.[19] 姬劲锐，吴雷.早期联合PCSK9抑制剂对老年非ST段抬高型急性冠脉综合征患者血脂谱及预后的影响[J].中国医学工程，2024，32（9）：52-57.[20] 管浩.冠状动脉慢性完全闭塞病变介入治疗远期预后临床研究[D].北京协和医学院,2022.[21] 许晶晶，姜琳，宋莹，等.早发急性心肌梗死的影响因素及其PCI术后远期预后[J].中华心血管病杂志，2020，48（8）：655-660.[22] 洪瑜，周炳凤.阿利西尤单抗联用阿托伐他汀对ST段抬高型心肌梗死患者血脂水平影响[J].世界最新医学信息文摘，2023，23（12）：110-116.[23] Azuma M，Kato S，Sekii R，et al Extracellular volume frac．tion by T1 mapping predicts improvement of left ventricular ejection fraction after catheter ablation in patients with nonischemic dilated cardiomyopathy and atrial fibrillation[J]．Int J CardiovascImaging，2021，37（8）：2535-2543．[24] 田光书，徐殊.术前依洛尤单抗治疗对非体外循环冠状动脉旁路移植术患者术后新发房颤的影响[J].实用药物与临床，2024，27（5）：608-611.[25] 陈韵岱.药物涂层球囊在冠心病介入治疗中的应用现状[J].中国心血管杂志，2020，25（2）：101-103.[26] 崔佳，丁秀丽，赵培，等.抗磷脂综合征患者PCSK9基因突变与动脉粥样硬化的相关性[J].中华实用诊断与治疗杂志，2021，35（10）：1043-1047.[27] AHARMAD S，MATHEW S，KHAN W A，et al.Development of small-molecule PCSK9 inhibitors for the treatmentofhypercholesterolemia[J].Drug Discov Today，2022，27（5）：1332-1349. [28]徐桂安，杨亚攀.前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂在不稳定型心绞痛药物球囊介入治疗后的应用[J].中华实用诊断与治疗杂志，2024，38（8）：843-847.[29] Kadowaki T，Maegawa H，Watada H，et al. Interconnection between cardiovascular，renal and metabolic disorders：a narrative review with a focus on Japan. Diabetes Obes Metab，2022，24（12）：2283-2296.[30] Wang S W，Li L C，Fu C M，et al. Trajectory of low-density lipoprotein cholesterol in patients with chronic kidney disease and its association with cardiovascular disease. Front Cardiovasc Med， 2022，9 ：887915.[31] 张于，吴宾.依洛尤单抗在冠心病合并轻度肾功能不全患者中的应用[J].新医学，2023，54（10）：712-716.*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。来源：医学界心血管频道
