Nature Cancer | 朱鹤团队发现脾脏中具备抗白血病效应的防御性微环境细胞

摘要：脾脏是人体最大的淋巴器官，具有储血、造血、过滤并清除清除衰老红细胞、血小板和细胞碎片以及进行免疫应答等功能。脾脏肿大是血液肿瘤患者最常见的体征之一。过往对髓性白血病小鼠模型的研究发现，脾脏中的肿瘤细胞比骨髓中的肿瘤细胞恶性程度更高，耐药性更强，提示脾脏和骨髓的

脾脏是人体最大的淋巴器官，具有储血、造血、过滤并清除清除衰老红细胞、血小板和细胞碎片以及进行免疫应答等功能。脾脏肿大是血液肿瘤患者最常见的体征之一。过往对髓性白血病小鼠模型的研究发现，脾脏中的肿瘤细胞比骨髓中的肿瘤细胞恶性程度更高，耐药性更强，提示脾脏和骨髓的不同肿瘤微环境对血液肿瘤有着不同的影响【1,2】。有研究显示，在正常生理条件中的骨髓造血干细胞微环境可能被肿瘤干细胞劫持，转变成为适宜肿瘤细胞生长的肿瘤微环境。另一方面，骨髓微环境细胞的异常也可以启动白血病的发生【3,4】。然而，脾脏微环境的性质以及它以何种方式影响肿瘤干细胞功能，目前认识仍十分有限。

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院朱鹤研究员团队在Nature Cancer杂志上在线发表了题为

A Gremlin1-expressing Splenic Niche Cell Population restrains Chronic Myeloid Leukemia by antagonizing the BMP pathway的研究论文。该研究首次揭示了Gremlin1+间质细胞在脾脏中作为关键的防御性微环境组分，能限制慢性髓性白血病（CML）的进展，展现了机体对抗白血病的独特新机制

研究团队在CML小鼠模型中发现，Gremlin1的表达由炎症细胞因子IL-1β调节，在脾脏中随疾病进程动态表达。在CML的早期阶段，脾脏中的Gremlin1增加以对抗肿瘤。在疾病晚期，Gremlin1的下调或Gremlin1+细胞功能的受损导致脾脏对肿瘤的防御机制减弱和肿瘤进展进展。通过单细胞转录组测序发现，尽管小鼠和人类脾脏在结构上存在差异，Gremlin1+脾脏间质细胞在小鼠和人类之间仍显示出一定相似性。

研究团队证明，抑制Gremlin1或消除Gremlin1+脾脏间质细胞对脾脏肿瘤进展具有促进作用，并能加重外周血肿瘤负荷，但在骨髓中没有明显的变化。这种现象可以通过脾脏切除术而消除。Gremlin1过表达则抑制脾脏肿瘤干细胞和肿瘤浸润。机制上，Gremlin1通过抑制肿瘤细胞BMP信号通路，引起肿瘤干细胞的凋亡。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是BCR-ABL阳性CML患者的一线治疗药物。研究团队发现，TKI治疗后脾脏间质细胞中Gremlin1表达减少，肿瘤细胞BMP信号增强。与单独每种治疗相比，TKI和Gremlin1的联合获得了更好的治疗效果。此外，研究团队利用PDX、CDX等多种白血病模型进行了研究，提示Gremlin1+脾脏微环境可能是机体对抗多种血液肿瘤的新机制。

综上所述，本研究为阐明白血病脾脏微环境的关键组成部分及找寻血液肿瘤新的治疗途径提供了新的视角和依据。

上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科住院医师王金名博士、上海交通大学生物医学工程学院博士生许鹏辉为论文共同第一作者。上海交通大学医学院附属仁济医院干细胞中心朱鹤研究院为论文唯一通讯作者。该工作得到了上海交通大学医学院附属仁济医院血液科沈莉菁教授、侯健教授、泌尿外科张明教授、病理科张世蕾医师，中南大学附属湘雅医院病理科周建华主任，中南大学湘雅二医院病理科范松青教授，上海交通大学医学院附属第一人民医院董淑娴教授，上海交通大学医学院附属同仁医院血液科陈昉里教授、上海科技大学张鹏程教授等专家的合作支持。

朱鹤团队长期致力于研究微环境对肿瘤（尤其是前列腺癌和白血病）恶性演进和内脏转移的调控机制及新干预手段开发。近年来，团队在Nature Cancer (2025, 2022)、JCI (2025, 2023)、Nature Communications (2024, 2020, 2019)、Cell Reports、Cell Death& Differentiation、Advanced Science等期刊发表多篇唯一或最后通讯作者论文。热忱欢迎优秀青年学子报考上海交通大学医学院附属仁济医院朱鹤教授团队，实验室也长期招聘博士后。（朱鹤实验室网址https://helenhezhulab.cn/）

制版人：十一

参考文献

1. Song, J. et al. Intra‐heterogeneity in transcription and chemoresistant property of leukemia‐initiating cells in murine Setd2 −/− acute myeloid leukemia.Cancer Commun.41, 867–888 (2021).

2. Bührer, E. D. et al. Splenic red pulp macrophages provide a niche for CML stem cells and induce therapy resistance.Leukemia(2022) doi:10.1038/s41375-022-01682-2.

3. Dong, L. et al. Leukaemogenic effects of Ptpn11 activating mutations in the stem cell microenvironment.Nature539, 304–308 (2016).

4. Kode, A. et al. Leukaemogenesis induced by an activating β-catenin mutation in osteoblasts.Nature506, 240–244 (2014).

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