摘要：从机理上讲，BHB驱动了分选nexin-9 (SNX9)的特定赖氨酸b-羟丁酰化(Kbhb)，这是MDV生物发生的关键调节因子。Kbhb增加SNX9与线粒体内膜(IMM)/基质蛋白的相互作用，并促进IMM/基质MDV的形成。SNX9 Kbhb不仅对维持细胞内线
生命科学Life science线粒体动力学和代谢物相互影响。线粒体衍生囊泡(MDV)将受损的线粒体成分转运至溶酶体或细胞外空间。虽然已知许多代谢物调节线粒体动力学，但很大程度上不清楚它们是否参与MDV的产生。2025年3月20日，四川大学贾大团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Molecular Cell在线发表了题为“β-hydroxybutyrate facilitates mitochondrial-derived vesicle biogenesis and improves mitochondrial functions”的研究论文，该研究发现酮体的主要成分，β-羟基丁酸(BHB)，通过促进MDV的生物发生来改善线粒体功能。
从机理上讲，BHB驱动了分选nexin-9 (SNX9)的特定赖氨酸b-羟丁酰化(Kbhb)，这是MDV生物发生的关键调节因子。Kbhb增加SNX9与线粒体内膜(IMM)/基质蛋白的相互作用，并促进IMM/基质MDV的形成。SNX9 Kbhb不仅对维持细胞内线粒体稳态至关重要，而且还能保护小鼠免受酒精诱导的肝损伤。总之，该研究揭示了代谢物通过直接参与关键蛋白质机制的翻译后修饰来影响MDV形成的事实，并建立了一个理解代谢物如何调节线粒体功能的框架。线粒体调节各种细胞过程，包括代谢、能量产生和细胞死亡，因此，维持线粒体稳态对正常细胞生理至关重要。在各种人类病理中观察到线粒体稳态失调，包括代谢疾病、癌症、神经退行性疾病和心血管疾病。为了确保线粒体的健康和功能，各种线粒体质量控制(MQC)系统已经发展到在蛋白质、细胞器和细胞水平维持线粒体稳态。 包括线粒体蛋白的泛素化和蛋白酶体降解以及线粒体吞噬作用。近年来，发现了几种MQC途径，包括线粒体衍生的小泡(MDV)、线粒体溶酶体胞吐、有丝分裂、隧道纳米管(TNTs)和线粒体分泌。MDV的形成是一种MQC机制，其中从线粒体突出的小囊泡穿梭到溶酶体进行降解或释放到细胞外。MDV于2008年首次发现，其直径通常为70-150nm，包含各种货物，如线粒体DNA、脂质和蛋白质。正常情况下，MDV的形成量很低，但也可能在应对各种应激物时得到急剧增加，如活性氧(ROS)、缺氧、高温和脂多糖。MDV的主要运输途径是从线粒体到内溶酶体系统。MDV可通过溶酶体降解或信号途径促进MQC，如通过细胞外囊泡或外泌体释放线粒体内容物。最近，代谢物富马酸盐被证明可促进MDV的形成，并触发线粒体DNA和RNA释放到胞质溶胶中，导致异常的炎症反应。除了富马酸盐，许多代谢物也已知可调节MQC过程。然而，很大程度上还不知道这些代谢物是否以及如何以MDV依赖的方式调节MQC。BHB是人体循环中最丰富的酮体。它由肝脏线粒体产生，在长时间禁食、生酮饮食(KDs)或未控制的糖尿病等病理条件下会急剧增加。血液中生理性酮的浓度范围为100–250mm，但在饥饿的24小时内会升至~1 mM，在KD期间会升至~4 mm。作为一种代谢中间产物，BHB可在能量缺乏时用作葡萄糖的替代燃料源。此外，大量研究表明，补充BHB可以改善线粒体质量，预防或改善神经退行性疾病、心血管疾病和癌症的症状。最近，BHB被证明可以提供β-羟丁酰基团，并驱动组蛋白和非组蛋白的Kbhb，以调节基因表达和细胞信号。然而，尚不清楚BHB是否调节MDV的形成。在这项研究中，研究人员发现BHB在细胞和小鼠肝脏中抵抗应激诱导的线粒体损伤。BHB补充促进了SNX9的Kbhb，SNX9是MDV形成的关键调节因子，在三个特定的赖氨酸残基上，并增强了MDV的生物发生。从机理上讲，β-羟丁酰化SNX9增加了与线粒体内膜(IMM)/基质蛋白的相互作用，从而增强了IMM/基质MDV的形成。因此，该研究表明，代谢物可以通过直接参与关键蛋白质机制的翻译后修饰(PTMs)来调节MDV的生物发生，并建立了代谢物调节线粒体质量的范式。相关论文信息相关论文刊载于Cell Press细胞出版社▌论文标题：β-hydroxybutyrate facilitates mitochondrial-derived vesicle biogenesis and improves mitochondrial functions▌论文网址：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276525001832▌DOI：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.02.022CellPress细胞出版社原标题：《四川大学贾大团队揭示了代谢物调控线粒体功能的新机制 | Cell Press论文速递》 来源：科学连线
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