摘要：引用本文:郑远江, 侯江燕, 钟娟, 等. COVID-19相关肺曲霉病合并COVID-19相关肺毛霉病1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(3): 267-271. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240809-0
第一作者单位：
通信作者：叶贤伟，贵州省人民医院呼吸与危重症医学科
引用本文:郑远江, 侯江燕, 钟娟, 等. COVID-19相关肺曲霉病合并COVID-19相关肺毛霉病1例[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2025, 48(3): 267-271. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20240809-00476.
摘要
新型冠状病毒感染（COVID-19）相关的侵袭性霉菌是指COVID-19感染期间出现的侵袭性霉菌感染，包括COVID-19相关肺曲霉病、COVID-19相关肺毛霉病。本文报道了1例多次感染COVID-19，肺部CT检查提示肺部空洞及胸腔积液，通过肺泡灌洗液病理检查及宏基因组二代测序诊断的COVID-19相关肺曲霉病及COVID-19相关肺毛霉病混合感染患者。本文强调，糖尿病患者合并COVID-19感染出现不能用常见感染性疾病或肺部肿瘤解释的影像学表现时，应怀疑CAPA及CAPM可能，需及时完善相关检查，获取组织病理及病原学、分子生物学诊断依据。早期有效的抗真菌治疗可能有助于改善患者预后。
正文
患者男，49岁，因“反复咳嗽、咳痰20 d，加重伴喘息5 d”于2024年2月7日入院。患者20 d前受凉后出现高热、头痛、四肢酸痛和阵发性咳嗽，咳白色痰。胸部CT显示双肺感染性病变，右侧胸膜增厚，新型冠状病毒感染（COVID-19）核酸检测阳性。经抗病毒、抗炎等治疗（具体不详）后体温恢复正常，但咳嗽咳痰持续。5 d前症状加重，伴有喘息和呼吸困难，再次检测COVID-19核酸阳性，白细胞计数升高，C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和降钙素原水平显著增高，胸部CT检查肺部呈感染性病变，给予经鼻高流量吸氧、奈玛特韦/利托那韦抗病毒、甲泼尼龙琥珀酸钠抑制炎症反应、对症降糖等治疗，症状无缓解。患者既往有2型糖尿病史20余年，近期血糖控制不佳。
体格检查：体温36.6 ℃，呼吸频率21次/min，脉率101次/min，血压151/87 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清楚，急性病容，右侧胸廓饱满，右肺叩诊浊音，呼吸音低，心率101次/min，心音正常，腹部未见异常。
实验室检查：2024年2月7日动脉血气分析：pH值为7.47，PaCO2为35.4 mmHg，PaO2为56.0 mmHg，血糖12.2 mmol/L（鼻导管吸氧：5 L/min，FiO2：41%，氧合指数：136.6 mmHg）；血常规：白细胞24.86×109/L，中性粒细胞绝对数21.78×109/L，淋巴细胞绝对数1.42×109/L；血纤维蛋白原量7.49 g/L，CRP为231.86 mg/L，ESR为86 mm/1 h，随机血糖11.88 mmol/L，糖化血红蛋白12.10%，β羟丁酸1.54 mmol/L，总蛋白51.3 g/L，白蛋白19.30 g/L；淋巴细胞亚群分析：总T细胞百分比75.1%，Th细胞百分比40.3%，Ts细胞百分比32.9%，CDT淋巴细胞绝对计数 1 004.6个/μl，CDT淋巴细胞绝对计数539.2个/μl，CD淋巴细胞绝对计数440.1个/μl，CD48为0.41；COVID-19病毒核酸（-），结核T-spot、PPD试验、六项呼吸道病原体核酸检测、真菌葡聚糖、GM试验、痰培养、呼吸道肿瘤标记物未见异常；肺部CT平扫（图1）：双肺上叶多发厚壁空洞，内见分隔状改变，右肺中下叶片状、斑片状密度增高影；纵隔可见多发结节，右侧胸腔积液，右肺下叶肺膨胀不全。图12024-2-7胸部CT可见双肺上叶多发空洞，内见分隔状改变，合并胸腔积液，纵隔多发结节图22024-2-8支气管镜检查可见右肺中叶支气管开口坏死物，散在出血（图2A）；左下叶支气管坏死物（图2B）图3BALF病理检查（2024-2-13）镜下见少量无分支、部分呈直角真菌菌丝，形态倾向毛霉图42024-2-13床旁胸片可见双肺空洞较前稍增大，右肺胸腔积液，左肺感染灶范围较前扩大图52024-2-15支气管镜检查可见右肺中叶支气管见白色坏死物，气管-支气管黏膜充血（图5A）；左肺支气管坏死灶较前扩大伴有溃疡形成（图5B）图62024-2-17 X线胸片可见右肺胸腔积液增多，左肺新发感染灶范围较前扩大图72024-2-17支气管镜检查可见左上叶（图7A）及左下叶（图7B）支气管开口处坏死物附着，气管内出血，黏膜充血明显
患者入院后给予高流量吸氧、莫西沙星抗感染、奈玛特韦/利托那韦抗病毒治疗，并进行降糖、补液纠酮。因病情恶化，于2024年2月8日转入RICU行无创呼吸机辅助通气，并改用头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染，加用甲泼尼龙琥珀酸钠抗炎、胸腺法新增强免疫，补充白蛋白等治疗，后因氧饱和度下降，进行气管插管辅助通气。2月8日床旁支气管镜下见气管支气管坏死物（图2），取BALF送病理学及宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）检测；床旁X线胸片显示双肺病灶同前。
患者COVID-19感染合并2型糖尿病酮症，为侵袭性霉菌感染高危人群，肺部CT见空洞形成，气管镜见气管坏死，毛霉、曲霉感染可能极大，于2024年2月9日加用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物治疗。2月13日BALF病理结果提示毛霉感染（图3），细胞分类计数：中性粒细胞75%，淋巴细胞20%，组织细胞5%；BALF mNGS检测回报COVID-19病毒序列数8，米根霉序列数16，烟曲霉序列数219；BALF结核聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）（-），明确诊断COVID-19相关肺曲霉病（COVID-19 associated pulmonary Aspergillosis，CAPA）合并COVID-19相关肺毛霉病（COVID-19 associated pulmonaryMucormycosis，CAPM）。当日床旁X线胸片提示双肺空洞较前稍增大，左肺感染灶较前进展（图4），复查白细胞、感染指标升高，肾功能恶化，尿量减少，改用艾沙康唑静脉注射（200 mg，1次/8 h，维持48 h后改为1次/d）+两性霉素B雾化吸入治疗。2月15日支气管镜检查提示气管坏死范围增大，伴有溃疡形成（图5），2月17日，X线胸片显示双肺病变进展（图6），气管镜下见气管坏死范围进一步扩大并有出血（图7），给予生理盐水冲洗并加用凝血酶散止血。2月18日，患者氧饱和度和血压无法维持，家属拒绝ECMO治疗并要求出院。患者离院后不久死亡，死因考虑为呼吸衰竭。
讨论
COVID-19的特点包括由受损的肺泡细胞引发的严重炎症反应，以及呼吸道上皮和血管内皮的损伤。在这一过程中，单核细胞和中性粒细胞发挥着关键作用［1］。在重症COVID-19病例中，干扰素反应的延迟或异常，或存在干扰素自体抗体，均与病毒复制增加及炎症加剧密切相关［1］。皮质类固醇或抗IL-6免疫抑制剂有助于控制COVID-19相关的炎症反应，但这类治疗也可能增加真菌重叠感染的风险［1］。肺泡上皮屏障的破坏以及先天性免疫和细胞免疫功能失调，促进了COVID-19患者中真菌感染的发生［1］。目前，COVID-19相关的侵袭性霉菌感染，尤其是CAPA和CAPM，已成为一种高病死率的严重并发症。CAPA定义为COVID-19感染期间发生的侵袭性肺曲霉病［2］。研究显示，与未合并曲霉病的COVID-19患者相比，合并曲霉病感染的患者超额病死率分别为16%和25%［3, 4］。一项荟萃分析显示，CAPA的累积发生率为12.3%，其中中欧和亚洲国家的发生率最高（31.4%），其次是英国、西班牙、南欧和北美国家（［5］。高龄是发生CAPA的最常见宿主因素，此外，需要呼吸支持、使用抗IL-6单克隆抗体、初始疾病严重程度以及呼吸窘迫也是CAPA发生的主要危险因素［1］。CAPM被定义为在确诊COVID-19感染期间或感染后3个月内诊断为肺毛霉病［6］。法国一项多中心研究报道，30%的COVID-19相关毛霉病（COVID-19 associatedMucormycosis，CAM）患者在诊断前死亡，而在感染的第12周，全球病死率高达88%［7］。这一较高的病死率可能与肺部或播散性疾病的高发生率相关，而这些疾病通常预示预后较差。CAPM的公认危险因素包括血糖控制不良的糖尿病、酮症酸中毒、糖皮质激素治疗、器官移植、肿瘤及近期的COVID-19感染［1］。在法国的一项研究中，重症监护室内COVID-19患者的毛霉病患病率为0.3%~0.8%［8］。COVID-19病毒感染与胰岛细胞中血管紧张素转换酶-2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）受体的高表达相关，可能导致患者易患新发糖尿病，或使已有糖尿病的患者出现血糖控制恶化或酮症酸中毒［9］。此外，葡萄糖调节蛋白78（Glucose regulated protein 78kD，GRP78）是毛霉的受体，GRP78可与ACE2形成复合物，作为COVID-19病毒的辅助受体。在COVID-19感染患者中，GRP78水平升高可能增加毛霉感染的风险［9］。本例患者有糖尿病病史，曾多次外院诊断COVID-19，血糖控制不佳合并酮症酸中毒，病程中有皮质类固醇使用史，可能是其感染毛霉及曲霉的原因。因此，COVID-19患者合理使用皮质类固醇并严格控制血糖，可能有利于预防CAPA或CAPM的发生。目前，在CAPA的各类真菌学检查中，真菌培养的阳性率最高，其次是β-葡聚糖、BALF GM指数，最后是血清检测［1］。PCR因其能够快速且准确地鉴定特定的曲霉菌种，已被纳入CAPA的最新诊断标准［7］。在影像学表现上，CAPA可出现实变、结节或团块、晕征、空洞、空气新月征、支气管壁增厚以及纵隔淋巴结肿大等特征。部分CAPA患者的影像学表现仅为与COVID-19类似的肺泡腔内渗出或网格影，这与重症COVID-19的影像学征象极为相似，难以区分［7］。CAPM起病隐匿，诊断具有较高难度。传统诊断主要依赖培养和组织病理学，通过观察典型的毛霉目菌丝特征（宽5~25 μm，未分隔、带状、不规则分支，广角分叉可达90°）进行确认［1］。影像学上，CT或MRI检查中肺毛霉病的特征包括晕轮征、反晕轮征及结节性浸润周围的毛玻璃样混浊环，提示局灶性缺血［10］。“反晕征”作为毛霉感染的典型影像表现，可作为预警信号，提示可能存在毛霉感染，为早期启动预防性抗真菌治疗提供依据［1］。此外，CT血管造影中观察到的血栓形成也可能提示毛霉感染，这与毛霉引起的局部缺血或血管损伤密切相关［11］。一项研究评估了非COVID-19相关毛霉病患者血清中定量PCR检测的敏感度和特异度，分别为85.2%和89.8%［12］。本例患者的痰培养、GM试验和真菌葡聚糖检测均未发现明显异常。通过BALF病理检查发现毛霉丝，进一步通过BALF mNGS确诊为COVID-19合并毛霉和曲霉感染。CAPA合并CAPM的起病隐匿，传统诊断方法存在一定局限性，而BALF mNGS检查可能有助于疾病的早期诊断。既往研究显示，CAPA合并CAPM的肺部影像学表现通常为双侧广泛性肺炎及双侧上叶空洞形成［13］，与本例患者的影像学特征相符。本例通过气管镜检查评估病情，详细描述了气管镜下特点，为类似病例的诊断提供了重要参考。对于COVID-19感染伴肺部CT显示空洞的患者，若抗感染治疗无效，应高度怀疑真菌感染可能。积极采用气管镜介入及经皮肺穿刺活检，有助于疾病的早期诊断与及时干预。CAPA的常用治疗方案包括伏立康唑、两性霉素B和艾沙康唑［1］。一项荟萃分析显示，尽管不同三唑类药物在CAPA的病死率上未表现出显著差异，但使用阿尼芬净治疗的生存率略低于其他三唑类药物［14］。泊沙康唑或吸入脂质体两性霉素B可有效降低CAPA的发生率，但抗真菌预防未能显著降低病死率［15］。对于确诊的CAPM患者，必须立即开始抗真菌治疗，早期手术干预有助于改善患者预后［16］。CAPM的药物治疗原则与一般的CAM相似。当前指南推荐使用脂质体两性霉素B治疗，建议剂量为5~10 mg/kg，对于中枢神经系统受累的患者，剂量可增加至10 mg/kg。在没有中枢神经系统受累的情况下，也可使用两性霉素B脂质复合物［17］。当两性霉素B治疗期间出现肾功能恶化时，艾沙康唑则是一个较好的替代选择。艾沙康唑是新型三唑类抗真菌药物，硫酸艾沙康唑是其前体，全球范围内的最低抑制浓度均高于泊沙康唑［18］，是毛霉病挽救性治疗及降阶梯治疗的首选药物［2，11］。近期关于肺毛霉病的系列研究表明，手术联合抗真菌药物治疗的患者病死率显著低于单一手术或单独使用抗真菌药物的患者，因此强烈建议在毛霉病患者中尽早进行手术治疗［19］。在最近印度暴发的毛霉病流行中，泊沙康唑作为单一疗法用于治疗少数毛霉病病例，取得了不同程度的成功［20］。尽管根霉对棘白菌素的靶酶有表达，但棘白菌素在体外对毛霉病并未表现出良好的敏感性，因此相关治疗指南不推荐使用棘白菌素［1］。本例患者因感染严重且肺部病灶较大，未行手术治疗。患者入院第2天即开始使用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物进行抗真菌治疗，但由于出现肾功能恶化，治疗方案改为硫酸艾沙康唑联合两性霉素B局部雾化治疗。尽管进行了调整，但由于病情持续进展，患者最终死于呼吸衰竭。其预后较差可能与CAPA合并CAPM的病情进展较快、诊断延迟以及治疗时已属疾病晚期有关。因此，在临床实践中，应加强对CAPA及CAPM的重视，做到早发现、早诊断、早治疗，从而改善患者的预后。综上所述，CAPA合并CAPM属于较为罕见的临床类型，随着COVID-19大流行的持续，未来此类病例可能会逐渐增加。由于其临床症状、影像学表现及支气管镜下表现的报道较少，早期诊断面临较大困难，极易被误诊，且病死率较高。对于患有糖尿病并反复感染COVID-19的患者，若在多次抗病毒治疗后仍出现咳嗽、发热等呼吸道症状，并伴随胸部CT出现无法用常见感染性疾病或肺部肿瘤解释的影像学表现，需高度怀疑CAPA及CAPM的可能性。此时，应尽早启动多学科会诊，及时进行气管镜或经皮肺穿刺等相关检查，并获取组织病理、病原学及分子生物学的诊断依据。此外，目前单一用药或针对单一疾病的治疗方法，对于混合感染患者的疗效可能有限，因此亟需更多的研究来探索混合感染的综合治疗方案，以期改善患者的预后。
参考文献（略）
来源：呼吸科空间
