摘要：IgA肾病是世界上最常见的原发性肾小球肾炎，特别是在亚洲地区，IgA肾病可占所有原发性肾小球肾炎的50%。IgA肾病是一种自身免疫性疾病，基于“多重打击”学说，即免疫复合物最终可导致肾小球病变和间质纤维化，免疫抑制剂是一种有效的治疗手段，合理使用免疫抑制剂对I
一、临床资料
男性，29岁。主诉：血尿蛋白尿13个月，干咳发热1周。
现病史：1年前劳累后发现双下肢对称性、凹陷性水肿，自觉尿泡沫增多，门诊查尿蛋白（++）～（+++），镜检红细胞20~30/HP，尿蛋白定量3.95 g/d，血白蛋白41 g/L，血肌酐150μmol/L，血压140~150/80~90 mmHg。11个月前于某院行肾活检，免疫荧光：IgG（-），IgA（+++），IgM（+），C3（+++），C1q（-），沿系膜区团块状沉积。光镜下见21个肾小球，5个肾小球硬化，2个节段性硬化，1个细胞性新月体形成，系膜细胞和基质轻度弥漫增生，局灶节段性中度加重，伴嗜血红蛋白沉积，肾小管多灶状萎缩，肾间质多灶状淋巴单核细胞浸润伴纤维化，小动脉壁增厚，诊断为局灶增生硬化性IgA 肾病，牛津病理分型M1E0S1T2。给予雷米普利10 mg/d治疗8个月，血压控制于115/70 mmHg，蛋白尿波动于2.5~3.6 g/d，血肌酐170~180μmol/L，遂于3个月前给予泼尼松40 mg/d联合霉酚酸酯1.5 g/d治疗。2个月前尿蛋白降至0.9~1.1 g/d，血肌酐140μmol/L。1周前出现咳嗽、憋气，不伴咳痰无痰，自觉发热，服用感冒冲剂治疗无好转，1天前发热37.8℃，活动时明显气喘，胸片示双肺间质病变，遂收住院。发病来尿量正常，进食好，体重上升2kg。既往史和家族史无特殊。
入院查体：身高172cm，体重76kg，体温38.6℃，血压125/8 0mmHg，脉搏102次/分，呼吸26次/分。全身皮肤未见皮疹。双肺呼吸粗，未闻及干湿啰音，心律齐，双下肢轻度凹陷性水肿。
辅助检查：尿常规：蛋白+，红细胞50~60/HP，24小时尿蛋白定量为0.4 g/d，血白蛋白（Alb）16.5 g/L，肌酐150μmol/L，尿酸251μmol/L，甘油三酯0.84 mmol/L，胆固醇3.28 mmo/L，IgG 3.47 g/L，IgA 4.5 2g/L，IgM 2.77 g/L，C3 1.76 g/L，HIV抗体阴性，血常规：WBC 7.7×109/L，Hb 94 g/L，PLT 105×109/L，淋巴细胞220/μl，CD4+细胞计数、血浆蛋白电泳正常。凝血功能正常。ANA、抗双链DNA阴性；血气分析pH 7.43，PaO2228 mmHg。肾脏B超大致正常；高分辨CT（HRCT）显示双肺毛玻璃样改变。初步诊断：慢性肾小球肾炎；IgA肾病；慢性肾脏病3期；肺部感染。
二、诊断思路和临床诊治经过
该患者IgA肾病经过积极血压控制，足量使用肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂治疗仍然持续蛋白尿大于1 g/d。在当时已有证据加用激素联合吗替麦考酚酯治疗，患者蛋白尿持续下降、肾功能稳定，但是治疗3个月时出现重症肺炎。该患者入院后出现持续高热，体温>39℃，伴有进行性呼吸困难。针对免疫抑制治疗后、血白细胞总数不高、影像学提示间质性肺炎且病情进展快，重点考虑特殊病原体感染，包括病毒、支原体感染、尹氏肺孢子虫以及军团菌感染。入院后第二天进行支气管镜检查并行肺泡灌洗液检查，痰液涂片发现肺孢子虫囊、PCR检测肺孢子虫阳性，巨细胞病毒（CMV）阳性（3.48x107copies/ml）和EB病毒阳性（1.14x105copies/ml）。诊断：肺孢子虫肺炎，合并巨细胞病毒EB病毒感染。给予复方磺胺甲噁唑（TMP/SMZ）4片/次，3次/日，同时更昔洛韦治疗。患者持续性呼吸困难、血气分析示I型呼吸衰竭，入院14天后行气管插管机械辅助通气，患者并发鲍曼不动杆菌败血症，经积极治疗病人在入院1个月后死于多器官功能衰竭。最终诊断：IgA肾病；慢性肾脏病 3期；肺孢子虫肺炎；I型呼吸衰竭；鲍曼不动杆菌败血症。
三、讨论
这是1例伴有肾功能受损的IgA肾病，在应用免疫抑制治疗后蛋白尿明显降低，肾功能进展延缓，但是同时出现严重感染。IgA肾病患者若经过严格的血压控制和充分的RAS阻断治疗，仍然存在持续性蛋白尿>1 g/d，且肾功能正常，可以考虑加用激素治疗。是否加用其他免疫抑制剂或在其他临床情况下加用激素，其疗效和安全性仍然存在很大不确定性。来自意大利的一项前瞻性随机对照试验（RCT）显示在激素治疗基础上加用硫唑嘌呤并没有减少肾衰竭的风险，反而增加患者感染风险；目前仅有一项小样本（n=38）随机对照试验显示激素联合环磷酰胺较对照组明显减少患者发生终末期肾病的风险，但是该研究中对照组并未予以严格的血压控制和使用RAS阻断剂，因此其疗效仍然有待于进一步的研究。
吗替麦考酚酯的研究结果更是具有争议。来自白种人的两项RCT均未发现吗替麦考酚酯具有明确的肾脏保护效应；而中国香港的一项临床试验针对持续性蛋白尿的IgA肾病患者，在常规RAS治疗基础上加用吗替麦考酚酯可以明显降低蛋白尿和延缓肾功能进展，这提示吗替麦考酚酯可能对中国人IgA肾病具有一定疗效。对于吗替麦考酚酯的安全性仍然存在很大顾虑。来自北京大学第一医院32例临床呈现大量蛋白尿（平均4.1 g/d）和肾功能受损的IgA肾病患者，在应用激素联合吗替麦考酚酯后，可以很好地降低蛋白尿（达50%），但是其中6例患者合并了包括伊氏肺孢子虫肺炎在内的重症肺炎，4例死亡。这些研究说明在IgA肾病的治疗中免疫抑制治疗的疗效和安全性仍然有待进一步评估，对于肾功能已经受损的患者尤其需要更多的临床研究证据。应当结合病情予以权衡[1-4]肺孢子菌肺炎最早在20世纪初被记录，肺孢子虫肺炎是一种由于卡氏肺孢子菌感染引起的肺部疾病，是一种条件致病性感染，其好发于免疫功能缺陷或者长期接受免疫抑制剂治疗患者，最常见于获得人类免疫缺陷病毒HIV感染患者。肺孢子菌存在滋养体、包囊前期、包囊三种形态，包囊是其主要致病因素，肺孢子菌包囊通常通过空气飞沫传播进入宿主体内，并附着于肺的上皮细胞表面，呈隐性感染，当各种原因导致宿主免疫力低下时，可大量繁殖，从而发生显性感染。目前随着免疫制剂的应用，肺孢子菌肺炎在接受免疫调节的患者中发生率明显升高。而在疾病发展早期，其临床表现及胸部影像表现可能并不典型，容易误诊、漏诊。常见的症状为发热、呼吸困难、咳嗽，发热常为低热，也可表现为高热；肺部体征少，听诊无异常呼吸音或仅有双肺呼吸音粗，无异常干湿啰音，体征与症状严重程度不相符是肺孢子菌肺炎的典型特点。大部分肺孢子菌肺炎患者会表现出低氧血症。
IgA肾病或其他肾病接受激素治疗是发生肺孢子菌肺炎（或称卡氏肺囊虫肺炎，PCP）的一个重要危险因素，特别是在合并使用其他免疫抑制剂时。本例患者中存在肾功能下降，其基础淋巴细胞数低于正常人，在应用激素联合吗替麦考酚酯治疗后其淋巴细胞数低至400/μl以下等多项危险因素，临床表现符合PCP典型特征：PCP常发生在激素治疗3个月或激素减量期，临床表现为发热、急性进行呼吸困难（衰竭）、干咳，“症状体征不平行”（临床进行性呼吸困难但是肺部体征不明显）。与HIV感染者不同，使用免疫抑制治疗的患者发生的PCP往往进展快，短期內（常常1周内）进展至呼吸衰竭，死亡率可高达35%~60%，而HIV感染者并发肺孢子菌肺炎死亡率只有10%~20%。肺部影像学典型特点为中心分布为主的双肺弥漫磨玻璃影，可进展为实变、纤维化，可出现肺气囊，而出现纵隔气肿或气胸者死亡率可高达90%~100%。血生化LDH水平常常升高，血气分析有低氧血症、I型呼衰肺孢子菌肺炎的诊断需要病原学诊断，由于患者常常无痰，因此需要高渗盐水诱导痰或者支气管肺泡灌洗液（BAL），离心沉渣镜检找到病原体是确诊的经典方法，而且最好在启动抗肺孢子菌治疗前进行。但传统的痰涂片因非HIV患者其大多数肺孢子菌负荷量低导致其灵敏度低。PCR技术是诊断的一种可靠方法，但其对操作条件要求高，且难以区分定植及活动性感染。目前肺泡灌洗液的二代基因测序技术在诊断肺孢子菌肺炎有更高的灵敏度和特异性。PCP常合并巨细胞病毒和EB病毒感染，从而增加死亡率。建议疑诊患者都应进行血及肺泡灌洗液CMV、EBV的DNA检测和IgM抗体测定。
该病一线治疗药物为复方磺胺甲噁唑（TMP/SMZ）。不伴低氧血症的轻症患者（PaO2>70 mmHg）：TMP/SMZ口服，2片/次，每8小时1次；进展迅速或伴有低氧血症/呼吸衰竭的重症患者（PaO2参考文献：
[1] Floege J, et al. Nat Rev Nephrol. 2013;9(6):320-327.
[2] Thomas CF Jr, et al. Nat Rev Microbiol. 2007;5(4):298-308.
[3] Yale SH, et al.Mayo Clin Proc. 1996;71(1):5-13.
[4] Lv J, et al.?Nephrol Dial Transplant. 2008;23(9):2868-2872.
[5] Salzer HJF, et al.?Respiration. 2018;96(1):52-65.
[6] Zhou S, et al.?JAMA. 2023;330(2):182-183.
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来源：医脉通肾内频道一点号1