摘要：血栓性微血管病（TMA）是一组以微血管病性溶血性贫血、血小板减少和多系统器官损伤为特征的临床疾病。这些疾病涵盖多种病症，如血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、继发于感染（通常与产志贺毒素大肠埃希菌[STEC]感染相关）的溶血性尿毒症综合征（HUS）

编者按：

血栓性微血管病（TMA）是一组以微血管病性溶血性贫血、血小板减少和多系统器官损伤为特征的临床疾病。这些疾病涵盖多种病症，如血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、继发于感染（通常与产志贺毒素大肠埃希菌[STEC]感染相关）的溶血性尿毒症综合征（HUS）

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命名演变

传统上，HUS被分为两类：①典型HUS或STEC-HUS，②CM-TMA（原称非典型HUS）。

CM-TMA最初指无腹泻前驱症状的TMA表现，通常发生在年龄较大的患者（青少年或年轻成人）中，后来人们发现，这是一种由替代补体途径不受控激活介导的疾病，会导致膜攻击复合物（C5b-9）的形成，从而损伤血管内皮。与典型HUS不同，此型疾病临床病程严重，若不及时治疗，进展为肾衰竭和死亡的风险很高。

随着对替代补体途径功能障碍机制理解的加深，新的专家共识推荐将非典型HUS更名为CM-TMA，以专门描述补体功能障碍为主要致病因素的TMA类型。这一更新命名有望优化临床研究和治疗管理，使治疗更具针对性，特别是针对C5抑制剂的治疗。

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TMA的病因

CM-TMA特指由于补体相关基因的致病性变异或存在针对补体因子H的自身抗体，导致替代补体途径调节异常而引发的疾病。该疾病常由环境因素诱发。

补体因子中的致病性基因变异可导致调节蛋白功能丧失（如因子H、因子I、CD46等）或功能获得性变异（如C3或因子B）。其中，因子H变异最为常见，在20%~30%的病例中出现，且复发风险最高。膜辅蛋白/CD46变异次之（10%~15%），复发风险中等。因子I、C3和因子B的变异分别占病例的4%~8%、2%~10%和1%~2%。

约6%的CM-TMA继发于抗因子H自身抗体的存在，这种情况在儿科人群中最为常见（高达25%的病例）。其发生与补体因子H相关蛋白1和3（CFHR1-3）的缺失有关，潜在机制尚不清楚。初始治疗包括治疗性血浆置换，随后进行免疫抑制治疗以抑制抗体产生。

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哪种情况下怀疑是CM-TMA？

CM-TMA具有TMA的三个典型特征：微血管病性溶血性贫血、血小板减少和器官损伤，并伴有一些特定表现。这些临床表现通常发展迅速，若未得到充分治疗，可能会进展为器官衰竭和死亡。

（1）微血管病性溶血性贫血

非免疫性微血管病性溶血性贫血是TMA的标志，其特点是由于内皮细胞损伤导致红细胞在微循环中被破坏。可通过以下实验室检查结果识别：乳酸脱氢酶（LDH）、间接胆红素、网织红细胞计数和游离血红蛋白水平升高；结合珠蛋白水平降低；以及外周血涂片中出现裂细胞。

（2）血小板减少

血小板减少定义为血小板计数低于150 000/mm³或较基线水平降低25%。这种减少是由于血小板在小血管内形成的微血栓中被消耗所致。与TTP相比，CM-TMA中的血小板减少程度通常较轻。

（3）器官损伤

器官损伤涉及多个系统。肾脏受累是CM-TMA的特征性表现，表现为肾小球毛细血管内形成微血栓，影响肾小球滤过功能，这在TTP中较为少见。神经系统表现包括脑病、局灶性缺损、癫痫发作和昏迷，但发生频率明显低于TTP。皮肤、心血管、呼吸和消化系统受累的情况在少数病例报告中有描述。

需注意，约25%的CM-TMA患者可能表现为仅累及肾脏的TMA。肾脏活检对于早期发现至关重要。仅凭形态学发现无法确定潜在病因，因此应对患者进行补体调节异常筛查。

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如何诊断CM-TMA？

在疾病的急性期，CM-TMA的诊断属于排除性诊断，需要排除TTP和TMA的继发性病因。需要注意的是，C3水平降低的患者不到50%。

(1)TTP

测量血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）的活性是诊断TTP的金标准，但该检测可能无法进行或需要数天时间。临床预测评分系统（如法国评分和PLASMIC评分）可用于评估TTP。法国评分于2010年发布，包括血小板计数、肌酐水平和抗核抗体，并假设无癌症、移植或弥散性血管内凝血的病史或临床证据。肌酐水平

PLASMIC评分基于七个临床和实验室参数：血小板计数、溶血标志物、平均红细胞体积、凝血酶原时间-国际标准化比值（INR）、肌酐水平以及活动性癌症或移植病史。PLASMIC评分≤4并不能排除TTP。确诊需要测量ADAMTS13活性。ADAMTS13活性水平≥10%，且不存在抗ADAMTS13抑制剂（自身抗体），则可排除TTP。

（2）TMA的继发性病因

高达94%的TMA病例存在可识别的继发性病因。多种基础疾病都可能引发TMA，包括感染、恶性高血压、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、药物、实体器官和造血干细胞移植以及妊娠并发症（图1）。因此，对继发性病因进行全面评估是必不可少的。

图1. TMA的继发性病因

产志贺毒素大肠埃希菌相关性溶血性尿毒症综合征（STEC-HUS）是儿科患者的主要鉴别诊断。该诊断的确认基于临床线索（通常在接触产志贺毒素大肠埃希菌后约三天出现出血性腹泻，范围为1~10天）、TMA的实验室指标以及证实感染的粪便检测。

恶性高血压继发的TMA表现应通过积极的血压控制得到缓解。若未得到缓解，则应考虑CM-TMA，并启动补体抑制剂治疗。

TMA可在实体器官移植受者中新发，影响3%~14%的肾脏移植病例，可能由多种因素导致，包括药物（如钙调神经磷酸酶抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂）、感染（如巨细胞病毒和BK病毒）、抗体介导的排斥反应或未诊断的移植前CM-TMA复发。造血干细胞移植可通过多种损伤内皮细胞的机制引发TMA，包括强化预处理方案、免疫抑制治疗、感染和移植物抗宿主病。

若在治疗已明确的继发性病因后，TMA表现仍持续存在，则应怀疑存在潜在的替代补体途径功能障碍。在此类情况下，在等待遗传互补研究结果的同时，已有报道使用C5补体抑制剂进行治疗。

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如何怀疑是妊娠期和产后CM-TMA？

妊娠期最常见的TMA是HELLP综合征（溶血、肝酶升高和低血小板计数），该综合征通常发生在子痫前期，与较高的母体和胎儿发病率和死亡率相关。治疗需终止妊娠，之后大多数患者会在48~72小时内恢复。若溶血表现持续存在，且尽管终止妊娠后仍出现进行性急性肾损伤，则应怀疑CM-TMA。

最近的一项研究表明，血清肌酐≥1.9 mg/dl和乳酸脱氢酶（LDH）≥600 U/dl的组合对于诊断产后CM-TMA具有100%的特异性和97%的敏感性。

对于分娩后48~72小时内未改善的患者，应尽早使用C5补体抑制剂进行治疗，大量文献支持使用依库珠单抗，也有一些病例报告记录了使用瑞利珠单抗的情况。

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继发性病因并不排除遗传变异的存在

CM-TMA的发生需要遗传因素易感的宿主出现导致显著血管损伤的因素。在大多数情况下，环境诱因会揭示替代补体途径中潜在的、先前无症状的变异，这种变异通常与感染或肿瘤事件相关，上文提到的任何诱因都可能参与其中。在3%~19%的病例中可能存在致病性或可能致病性的变异，因此，继发性病因的存在并不排除遗传病因。

如果CM-TMA发生在导致有限且短暂的内皮损伤的常见事件（如轻度病毒感染）之后，则推测患者对该疾病具有显著的遗传易感性。相反，如果内皮损伤强烈且持久，如造血干细胞移植的情况，则轻微的遗传易感性因素可能就足以促成CM-TMA的发生。

建议使用下一代测序和多重连接探针扩增技术，对CFH、CFI、CD46/MCP、C3、CFB、CFHR1-5、MMACHC和DGKE（后两者主要在幼儿中）的变异和杂合基因进行筛查。此外，在抗CFH抗体继发的CM-TMA病例中，特别建议对CFH/CFHRs基因组区域的拷贝数变异进行分析。

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关于治疗，我们应该了解什么？

（1）血浆治疗

2011年之前，CM-TMA的唯一可用治疗方法是血浆治疗。即通过治疗性血浆置换（PLEX）或当PLEX不可用时进行新鲜冷冻血浆输注。然而，在C5抑制剂出现之前，患者的预后非常差，成年患者的一年死亡率为6.7%，终末期肾病（ESRD）发生率为46%。

（2）补体抑制剂

补体C5抑制剂（如依库珠单抗和瑞利珠单抗[Ravulizumab]）的引入，彻底改变了aHUS的治疗格局。2009年，首例使用依库珠单抗成功治疗CM-TMA的病例报告发表，标志着CM-TMA治疗的转变。2011年第16届欧洲血液学大会，两项关键临床研究展示了突破性成果，促进了依库珠单抗用于CM-TMA治疗的适应证的加速批准，并于2013年正式获批。

瑞利珠单抗是通过靶向取代依库珠单抗结构中的4个氨基酸而开发的，这一修饰使瑞利珠单抗的终末半衰期延长至依库珠单抗的大约四倍，从而减少了给药频率（每8周一次，而依库珠单抗为每2周一次）。延长的给药间隔通过减少输注频率显著提高了患者的生活质量，同时保持了疾病控制。这两种药物均显示出长期临床益处，包括改善CM-TMA患者的血小板计数、减少溶血和稳定肾功能。

评估从依库珠单抗转换为瑞利珠单抗的研究显示，肾功能和血液学参数保持稳定，未出现新的透析、肾移植或TMA复发病例。这些发现支持瑞利珠单抗作为CM-TMA患者从依库珠单抗转换后的有效且安全的长期治疗选择。

针对补体系统其他成分的新分子作为CM-TMA潜在治疗方法的研究正在进行（图2）。靶向因子D的BCX9930正处于Ⅱ期试验阶段。因子B抑制剂Iptacopan处于Ⅲ期试验阶段，而作用于因子Bb的Ruxoprubart处于Ⅱ期试验阶段。靶向C3的Pegcetacoplan正在进行Ⅱ期试验。多种靶向C5的药物处于不同开发阶段：Crovalimab、Nomacopan和Avacopan（后者为C5a受体抑制剂）处于Ⅲ期试验阶段，而Cemdisiran和KP104处于Ⅱ期试验阶段。抑制MASP-2的Narsoplimab处于Ⅲ期试验阶段。这些药物为补体介导的疾病提供了有前景的治疗选择。

图2. CM-TMA研究中的补体抑制剂

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切勿忘记预防脑膜炎球菌感染

补体系统在抵御有荚膜病原体（如脑膜炎奈瑟菌和肺炎链球菌）方面起着关键作用。它通过膜攻击复合物的形成和增强的调理素作用来实现这一点。接受补体抑制剂治疗的患者患脑膜炎球菌感染的风险估计增加2000倍。

计划接受C5抑制剂治疗的患者必须接种脑膜炎球菌疫苗，包括B群疫苗和四价疫苗（A、C、W、Y）。然而，由于疫苗接种后需要一段时间才能产生足够的免疫反应，因此应在免疫接种后至少两周内开始并持续使用青霉素或大环内酯类抗生素进行预防。尽管已完整接种疫苗，但仍有脑膜炎球菌感染病例报告。因此，一些专家建议在C5抑制剂治疗期间无限期使用抗生素预防，以降低这一持续风险。

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未检测到致病性基因变异并不能排除CM-TMA的诊断

在不同人群中进行的几项研究报告称，致病性变异的检测率为45%~70%。因此，必须明确的是，未检测到致病性基因变异并不能排除CM-TMA的诊断。随着基因检测技术的进步和患者登记数据库的不断完善，新的致病性变异逐渐被识别出来，主要是CFH基因簇的结构重排和玻连蛋白基因的变异。

如果多年前进行过基因检测，建议重复分析，因为检测能力的提高可能会揭示之前未检测到的变异。

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C5抑制剂治疗应维持多长时间？

鉴于C5抑制剂治疗的不良反应和高昂成本，多项研究已对CM-TMA的最佳治疗持续时间进行了评估。存在致病性基因变异会增加停药后复发的可能性。因子H和CD46/MCP的致病性基因变异尤其与较高的复发风险相关。可溶性C5b-9水平升高（≥300 ng/ml）与复发显著相关，优势比为20.96（1.76~250，P=0.0162）。病例报告显示，连续测量显示sC5b-9进行性下降支持安全停药。

继续或停止治疗的决定应由治疗医疗团队做出，并根据每个患者的具体情况量身定制。关键考虑因素包括初始病情的严重程度、基因变异的识别以及密切随访患者的能力。让患者和/或其护理人员参与决策过程对于共同理解和依从性至关重要。

总结

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来源：医脉通肾内频道一点号1