上海交大突破肺腺癌治疗瓶颈：靶向新药直击肿瘤进展与耐药核心

摘要：癌相关成纤维细胞（CAFs）被证实会促进肺癌细胞对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）产生耐药性。然而，在肺腺癌（LUAD）中，具体哪些 CAF 亚群驱动肿瘤进展以及对 EGFR-TKIs 产生耐药性，目前仍知之甚少。

【导读】癌相关成纤维细胞（CAFs）被证实会促进肺癌细胞对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）产生耐药性。然而，在肺腺癌（LUAD）中，具体哪些 CAF 亚群驱动肿瘤进展以及对 EGFR-TKIs 产生耐药性，目前仍知之甚少。

3月31日，上海交通大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了题为“Transitional CXCL14+ cancer-associated fibroblasts enhance tumour metastasis and confer resistance to EGFR-TKIs, revealing therapeutic vulnerability to filgotinib in lung adenocarcinoma”的研究论文，本研究中，研究人员通过分析多个单细胞 RNA 测序和空间转录组学数据集，发现了一种独特的 CXCL14+ 肌成纤维细胞癌相关成纤维细胞（myCAFs）亚群，在泛癌侵袭性相关 THBS2⁺ POSTN⁺ COL11A1⁺ myCAFs 的早期分化阶段出现。尤其是，肺腺癌（LUAD）患者的血浆 CXCL14 水平与肿瘤分期显著相关。从机制上讲，该亚群通过上皮间质转化和血管生成增强肿瘤的侵袭性。研究人员发现非戈替尼是一种有效的药物，可对抗由该 CAF 亚群赋予的 EGFR-TKIs 耐药性。

研究背景

肺腺癌（LUAD）是肺癌中最常见的组织学亚型，每年导致超过一百万人死亡。可是，几乎 70% 的 LUAD 患者在首次诊断时已处于晚期，伴有淋巴或血行转移。转移是一个动态的、多步骤的过程，受肿瘤微环境（TME）影响，在此过程中正常细胞会转化为癌细胞。这些癌细胞表现出不受控制的增殖、逃避免疫系统的检测、抵抗细胞凋亡、促进新血管形成、发展侵袭性特征、在血液中存活并在远处器官形成恶性肿瘤。了解这一过程的关键驱动因素对于开发有效的治疗方法至关重要。最近的研究表明，CAFs 具有显著的分子异质性，不同的亚群在肿瘤发展中发挥着不同的作用。肌成纤维细胞样癌相关成纤维细胞（myCAFs）以高水平的α平滑肌肌动蛋白（αSMA）为特征，并伴有细胞外基质（ECM）特征，通常位于癌细胞附近。相比之下，炎症性癌相关成纤维细胞（iCAFs）αSMA 水平较低，但细胞因子和趋化因子表达量较高，且通常距离肿瘤细胞更远。此外，抗原呈递癌相关成纤维细胞（apCAFs）以主要组织相容性复合体（MHC）II 类分子和 CD74 的高表达为特征，在塑造肿瘤免疫方面发挥着重要作用。

成纤维细胞中 Cxcl14 水平升高可诱导肺腺癌的增殖和转移

研究人员进行了功能检测，以探究过渡型 CXCL14+ 肿瘤相关成纤维细胞与血管生成和上皮间质转化（EMT）通路之间的相互作用。数据表明，CXCL14-OE 伴随着 Postn 表达增加、Apod 表达增加以及 Myh11 表达降低。从功能上看，肺成纤维细胞中的 CXCL14-OE 显著增强了它们的迁移能力。基于 RNA 测序数据，研究人员观察到 CXCL14-OE 的 3T3 细胞具有胶原蛋白分解过程、细胞外基质组织以及细胞迁移调节的富集特征。在共培养实验中，来自 3T3 或 L929 的 CXCL14-OE 细胞的条件培养基（CM）在促进小鼠肺腺癌细胞的生长和迁移方面比来自对照细胞的条件培养基表现出更强的效力。此外，流式细胞术分析表明，Cxcl14 过表达细胞促进了肿瘤细胞在 S 期的比例升高，但对细胞凋亡过程没有显著影响。与此相关的是，在 LLC 和 KP 细胞与 Cxcl14 过表达成纤维细胞来源的条件培养基共培养时，观察到上皮间质转化（EMT）标志物显著增强。此外，有关血管生成的实验证据表明，与 3T3 Cxcl14 过表达细胞的条件培养基共培养的人脐静脉内皮细胞（HUVECs）表现出更强的管形成能力。

接下来，研究人员将 3T3 Cxcl14-OE 细胞与小鼠 LLC 细胞进行共注射，无论是皮下注射还是原位注射，均发现与对照组相比，免疫功能正常的 C57BL/6 小鼠体内肿瘤生长显著加快。免疫组化（IHC）染色显示，在原位模型中，3T3 Cxcl14-OE 细胞与小鼠 LLC 细胞共注射组中 PCNA+细胞、CD44+细胞和 CD31+细胞显著增多。此外，利用之前描述的通过尾静脉注射癌细胞诱导的小鼠转移模型，来自 Cxcl14-OE 成纤维细胞的条件培养基促进了 LUAD 肿瘤转移，并降低了生存率。总体而言，这些发现表明过渡型 CXCL14+肌成纤维细胞能够增强肿瘤细胞的上皮间质转化，并促进血管内皮细胞的血管生成。

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