摘要：近日，浙江大学化学系史炳锋教授团队连发两篇JACS、一篇Acc. Chem. Res.！在远程双碳氮轴手性化合物的高效构筑、铜介导的不对称C–H硫醚化反应、Co(III)催化不对称碳氢键官能团化等研究领域取得新进展。

导读

近日，浙江大学化学系史炳锋教授团队连发两篇JACS、一篇Acc. Chem. Res.！在远程双碳氮轴手性化合物的高效构筑、铜介导的不对称C–H硫醚化反应、Co(III)催化不对称碳氢键官能团化等研究领域取得新进展。

史炳锋，浙江大学求是特聘教授，博士生导师，国家杰出青年基金和国家优秀青年基金获得者，教育部青年长江学者。主要从事惰性碳氢键的精准催化转化、不对称催化及天然产物和药物活性分子的合成研究。以通讯作者在Chem. Rev., Chem. Soc. Rev., Acc. Chem. Res., Chem., Angew. Chem. Int. Ed., J. Am. Chem. Soc.等发表科研论文190余篇，受邀撰写英文书12章节。曾获中国化学会青年手性化学奖、浙江大学沈善洪杰出青年学者奖、药明康德生命化学研究奖，日本化学会Distinguished Lectureship Award, Thieme Chemistry Journal Award，Gordon Research Conference主席奖，罗氏化学创新奖和明治乳业生命科学奖等奖励，现任美国化学会The Journal of Organic Chemistry副主编和多个期刊编委。主要从事惰性碳氢键的精准催化转化、不对称催化及天然产物和药物活性分子的合成研究。

碳氮轴手性广泛存在于天然产物分子、生物活性分子、手性小分子催化剂、荧光分子等功能分子中（Scheme 1a,b）。在过去的几十年里，基于过渡金属催化和有机小分子催化，人们发展了诸多碳氮轴手性的催化不对称合成方法，实现了单一手性碳氮轴的高效构建（Scheme 1c）。然而，同时构建多个手性碳氮轴，仍然具有较大的挑战，已有的研究仅局限于在预装的多个同种官能团上重复同样的转化，以实现两个相同手性碳氮轴的构建，底物结构和骨架类型极为受限（Scheme 1d）。

过渡金属催化的不对称碳氢键活化反应为手性有机小分子的合成提供了一条更快捷高效地路径，并已经被广泛地用于轴手性化合物的不对称构筑。然而，想要同时构建两个不同类型的手性碳氮轴，仍然面临以下三个主要挑战：1）碳氮轴的构象比其联芳基对应物更灵活且更不稳定，使得对映选择性控制更加困难，往往需要更温和的反应条件；2）想要同时调节两个间隔较远且不同类型碳氮轴的对映选择性和非对映选择性，对手性配体的设计提出了更高的要求；3）不同类型的碳氮轴表现出不同的轴稳定性和反应活性，因而反应条件需要进一步平衡这两者之间的关系。

最近，史炳锋课题组基于发展的Co(II)/Salox催化体系（Acc. Chem. Res.2025, 58, 971）和前期通过分子内环化实现的多轴手性化合物构建等研究基础（Scheme 1e），设想该催化体系能否为远程双碳氮轴手性化合物的高效构筑提供新的机遇。通过对于反应条件的仔细筛选，该课题组成功地实现了一系列兼具5–6元环碳氮轴和6–6元环碳氮轴手心吡啶并吲哚酮化合物的高效构建（60个例子，最高达>99%产率、>99% ee和>20:1 dr），该反应兼容各种荧光分子、液晶分子、天然产物和药物分子等衍生的底物，并可以进行多样的衍生化和后期修饰，为手性功能分子的合成提供了新的合成方案（Scheme 1f，J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c02428）。

Scheme 1. Catalytic Atroposelective Synthesis of Multi C–N Axially Chiral Compounds. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.

Scheme 2. Mechanistic Studies. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.

反应得到的远程双碳氮轴手性分子也表现出了非常优异的荧光性质，量子产率最高达0.99，且具有明显的正向溶剂致变色效应（Scheme 3c和3d）。同时，这一系列产物也表现出了一定的手性光学性质，具有一定的手性发光能力（Scheme 3e–3g），是潜在的手性荧光材料。

Scheme 3. Investigations of Photophysical and Chiroptical Properties. 图片来源：J. Am. Chem. Soc.

浙江大学化学系博士生钱璞凡、吴妍萱和本科生胡嘉恒为本文的共同第一作者，史炳锋教授为通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金、中央高校基本业务费、浙江省创新团队项目的资助。

论文链接：

Atroposelective Synthesis of Pyridoindolones Bearing Two Remote Distinct C–N Axes through Cobalt-Catalyzed Enantioselective C–H Activation

J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.5c02428

手性有机硫化合物广泛存在于天然产物和生物活性分子中，并在不对称催化中具有重要应用。然而，传统的合成方法依赖于预活化的底物，通常面临着反应条件苛刻，底物制备繁琐等难题，限制了其应用范围。近年来，过渡金属催化的对映选择性C–H活化反应在不对称合成领域取得了显著进展，但在碳硫键的形成方面仍面临诸多挑战，特别是硫醚化试剂与手性配体之间的竞争配位，导致催化剂失活和对映选择性降低。

近日，浙江大学化学系的史炳锋教授团队首次实现了铜催化的对映选择性C–H硫醚化反应，为合成硫取代的平面手性二茂铁（PCFs）提供了一种高效、简便的方法。该方法在温和的反应条件下，以高达83%的收率和>99%的对映选择性合成了多种硫取代的平面手性二茂铁，展示了良好的底物适用性和潜在应用（图1）。

图1. 不对称合成硫取代面手性二茂铁。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

研究团队首先以二茂铁甲酰胺（1a）和二苯基硫化物（2a）为模型底物，进行了反应条件的优化。通过一系列实验，团队发现使用1.2当量的CuCl、2.5 mol%的BINOL配体（L1）、LiOtBu作为碱、DMF作为溶剂，在35 ℃的温和条件下，反应能够以83%的收率和>99%的对映选择性得到目标产物3aa。值得注意的是，反应中双硫醚化产物3aa'的生成被显著抑制（仅7%收率）。

在铜源的选择上，CuCl表现出比其他二价铜盐（如Cu(OAc)₂）和一价铜盐更好的反应活性。此外，反应在无氧条件下进行，氧气会干扰铜的氧化态转移，抑制反应进行。

团队还筛选了多种手性配体，发现6,6'-二溴取代的BINOL配体（L2）虽然能够提供优异的对映选择性，但在单硫醚化和双硫醚化之间的选择性较差。其他配体如(S)-3,3'-二硫代乙烯基-BINOL（L3）和带有甲氧基（L4）或氰基（L5）的配体则表现出较差的反应活性。最终，来源广泛的BINOL配体（L1）被确定为最优配体（图2）。

图2. 条件筛选及配体优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

确定最优反应条件后，作者考察了不同取代基的二茂铁酰胺底物的适用性，包括环戊二烯基（Cp）环上的烯基、烷基和酰基均表现出良好的兼容性，得到了相应的平面手性二茂铁产物。值得注意的是，含有氰基的二茂铁酰胺仍可在优异的对映选择性下得到所需产物，尽管产率为中等。此外，来源于医药中间体的酰胺同样以中等至良好的收率和优异的对映选择性获得产物（图3）。

图3. 二茂铁底物普适性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

接下来作者对硫醚化试剂的适用范围进行了考察。经过对反应温度的微调，该反应可以顺利兼容各类给电子取代基（甲氧基、甲基、氨基）、吸电子取代基（卤原子、硝基）及杂环芳基（噻吩、吡啶、甲基呋喃），以中等至良好的收率和优异的对映选择性得到产物。值得注意的是，该反应还可以兼容二苄基二硫醚底物，，获得中等产率和较好的对映选择性（图4）。

图4. 二硫醚底物普适性考察。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了深入理解反应机理，作者设计了一系列控制实验。通过详细的机理研究，团队发现C–H活化步骤是不可逆的，并且是反应的立体决定步骤。铜催化剂在反应中起到了关键作用，尽管硫醚化产物和芳基硫醇会抑制铜催化剂的活性，但通过使用化学计量的CuCl，反应仍能顺利进行。此外，团队还通过氘标记实验和动力学同位素效应实验，进一步验证了C–H活化是反应的速率决定步骤。

基于以上实验和前期研究，作者提出了可能的催化循环。最初，Cu(I)物种被二硫醚2a单电子氧化，生成Cu(II)催化剂、苯硫基阴离子和苯硫基自由基。随后，Cu（II）与脱质子化的(S)-L1配位，形成二价络合物Cu(BINOLate)（Int-1）。接着，Int-1与底物1a配位形成Cu(II)-酰胺中间体（Int-2）。BINOLate作为分子内手性碱通过协同金属化—脱质子（CMD），实现Int-2的对映选择性C−H活化产生平面手性C−Cu中间体（Int-3）。强双齿导向基对于促进C-H键活化和稳定由此产生的“钳型”环金属中间体至关重要。最后，苯硫基自由基氧化Int-3得到Cu(III)中间体Int-4，并通过还原消除得到硫醚化产物3aa和Cu(I)物种。然而，Cu(I)物种最终因苯硫醇盐毒化而失活，形成CuSPh，这解释了使用化学计量CuCl的必要性（图5）。

图5. 机理研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该反应除了具有广泛的底物适用性，作者还进一步展示了克级规模合成、导向基脱除以及其在手性配体和手性轮烷合成中的潜在应用（图6）。

图6. 克级规模合成实验及产物的转化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

该研究工作近期发表在Journal of the American Chemical Society 上，文章通讯作者为浙江大学化学系史炳锋教授，第一作者为浙江大学化学系2020级本科生马嘉仪（现中科院上海有机所研一）和浙江大学百人计划研究员姚启钧。该项工作得到了国家自然科学基金资助。

Copper-Mediated Enantioselective C-H Thiolation of Ferrocenes Enabled by the BINOL Ligand

J. Am. Chem. Soc. 2025, DOI: 10.1021/jacs.4c18255

不对称催化是构筑手性分子的重要手段，为手性科学的发展提供了坚实的物质基础，手性配体和催化剂的创新是不对称合成的核心驱动力。近年来，惰性碳氢键不对称催化转化受到广泛关注，该策略能够实现化合物中特定位点碳氢键的直接不对称官能团化，无需预官能团化，因此具有高原子经济性和步骤经济性的特点，为手性分子的合成提供了新思路。然而，该领域的发展，长期依赖于贵金属催化剂，如钯、铑和铱等，而地球储量更加丰富、廉价易得的地球丰产金属催化，则甚少获得关注。

钴，不仅具有地壳储量丰富、廉价易得、生物兼容性好的优势，同时，由于其独特的性质，钴与其他过渡金属相比，也表现出迥异的反应性。因此，发展钴催化不对称碳氢键官能团化新方法和新策略，有望为惰性碳氢键精准催化转化和不对称合成带来新的契机。然而，钴多变的价态、多重的自旋态和变化多样的配位模式，使得发展钴催化不对称碳氢键官能团化反应极具挑战性。

史炳锋课题组长期致力于过渡金属催化不对称惰性碳氢键活化研究，聚焦于设计发展新手性配体和催化剂，揭示碳氢键活化过程和不对称诱导的新机制，建立不对称碳氢键催化转化新体系和新策略，实现高附加值手性分子的合成应用。基于对反应机理和模式的深入研究和探索，课题组发展新配体，建立了三类钴催化不对称碳氢键催化转化新体系（图1）。近日，该课题组以“Cobalt(III)-Catalyzed Enantioselective C–H Functionalization: Ligand Innovation and Reaction Development”为题在Accounts of Chemical Research 上发表综述文章，系统介绍配体创新助力Co(III)催化不对称碳氢键官能团化的发展及相关机理研究（Acc. Chem. Res.2025, 58, 971）。

图1. 钴催化不对称碳氢键官能团化。图片来源：Acc. Chem. Res.2025, 58, 971

1、发展了非手性半三明治型Cp*Co(III)/手性酸催化的不对称碳氢键活化反应

Co(III) 催化的碳氢键活化最为普遍接受的机理是，底物与钴配位后，羧酸根配体通过协同金属化-去质子（CMD）机制促进碳氢键活化，得到环钴中间体，进而官能团化得到最终产物。基于这一反应机理，如果使用手性酸作为配体，则有望使用非手性的Cp*Co(III)催化剂，实现不对称碳氢键活化（图2A）。2019年，史炳锋课题组基于该理念，发展了手性羧酸配体(CCA)，实现了非手性半三明治型Cp*Co(III)催化的不对称碳氢键胺基化反应，构建面手性二茂铁骨架（Org. Lett. 2019, 21, 1895）。之后，该研究团队通过在手性羧酸配体骨架上引入能够与底物形成非共价键作用（例如氢键、π-π相互作用等）的基团，开发了新型联芳基单羧酸配体和大位阻氨基酸配体，成功实现了硫中心手性构筑和吲哚碳氢键活化/末端烯烃不对称氢芳基化反应（图2B，ACS Catal.2022, 12, 9806; J. Am. Chem. Soc.2021, 143, 19112）。

图2. 非手性Cp*Co(III)/CCA催化体系：机理驱动的手性酸配体设计

2、建立了Co(II)/Salox催化不对称碳氢键官能团化体系

2022年，史炳锋课题组提出“基于手性配位自组装的惰性碳氢键不对称催化转化”的概念，发展新型手性水杨基噁唑啉（Salox）配体，建立了具有普适性的基于底物与配体的π–π堆积作用原位精准氧化生成手性Co(III)催化剂的新策略，实现了对六配位正八面体手性Co(III)配合物的精准调控，解决了金属钴价态和配位模式多变的难题。该Salox配体的优势在于：1）相对刚性的骨架和靠近配位点的手性中心，有利于手性精准调控；2）以水杨腈和手性氨基醇为原料，通过一步反应合成，制备简捷且易于衍生化；3）稳定性良好，便于操作。机理实验表明，底物的8-氨基喹啉与Salox配体中噁唑啉的苯环具有π–π堆积作用，而Salox中酚氧基的苯环又与底物中的一个苯环存在π–π堆积作用，从而实现了底物、Salox手性配体与金属钴的精准配位自组装，实现立体选择性控制（图3）。

图3. 正八面体钴催化不对称碳氢键活化的挑战、我们的策略及机理研究

基于对Co(II)/Salox体系机理的深入理解，史炳锋课题组成功利用该催化体系发展了一系列新反应，实现了中心手性、面手性、轴手性以及固有手性化合物的高效构建，同时还实现了电化学和光化学辅助的钴催化不对称碳氢键官能化反应，并将其应用于(S)-laudanosine, (S)-norlaudanosine, (S)-xylopinine, (S)-sebiferine, (S)-cryptostyline II等手性四氢异喹啉生物碱及手性异吲哚酮生物活性分子(S)-PD172938和(S)-Pazinaclone的模块化不对称全合成（图4A）。通过系列反应的发展和系统的机理研究，他们也成功地总结了“配体结构—立体选择性控制规律”（图4B）。

3、发展了Co(II)/手性磷酸(CPA)接力催化体系

史炳锋课题组基于“金属/有机小分子协同催化”的概念，发展了Co(II)/手性磷酸(CPA)接力催化体系，实现了首例二价钴盐催化的碳氢键烯基化/不对称[4+1]环化串联反应，为钴催化的不对称转化提供了全新模式 （图5）。

图5. Co(II)/SPA接力催化的碳氢键烯基化/不对称[4+1]螺环化

浙江大学化学系“百人计划”研究院姚启钧为本文第一作者。该综述得到了国家自然科学基金项目(21925109, U22A20388, 92256302)、国家重点研发计划(2022YFA1504302, 2021YFF0701603)、浙江省创新团队（2022R01005）和中央高校基本科研业务费(226-2024-00003, 226-2022-00224)的支持。

论文信息：

Cobalt(III)-Catalyzed Enantioselective C–H Functionalization: Ligand Innovation and Reaction Development

Qi-Jun Yao, Bing-Feng Shi*

Acc. Chem. Res.2025, 58, 971

来源：化学加