大咖谈|梁琳琅教授深度解析STEP研究：成果与启示

摘要：近年来，肥胖及相关慢性疾病已成为全球性健康挑战，而司美格鲁肽2.4mg的出现，为这一领域带来了新的曙光。作为一种新型的GLP-1受体激动剂，司美格鲁肽2.4mg在临床中的卓越表现，进一步验证了其在减重和心血管保护方面的巨大潜力。STEP研究作为一系列高质量的临

编者按：近年来，肥胖及相关慢性疾病已成为全球性健康挑战，而司美格鲁肽2.4mg的出现，为这一领域带来了新的曙光。作为一种新型的GLP-1受体激动剂，司美格鲁肽2.4mg在临床中的卓越表现，进一步验证了其在减重和心血管保护方面的巨大潜力。STEP研究作为一系列高质量的临床试验，为司美格鲁肽2.4mg的应用提供了坚实的科学依据。本刊邀请北部战区总医院内分泌科梁琳琅教授、主任医师对STEP系列研究进行解读，以加深临床医生对司美格鲁肽2.4mg的理解！

梁琳琅教授

北部战区总医院

北部战区总医院内分泌科主任医师、教授

医学博士、研究生导师

辽宁名医

中国医师协会内分泌代谢科医师分会委员

中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会副主任委员

中国老年保健医学研究会老年骨质疏松分会常委

解放军医学会内分泌代谢病学分会常委

中华医学会骨质疏松与骨矿盐疾病学分会继发性骨质疏松学组委员

辽宁省医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会前任主任委员

辽宁省糖尿病医学营养防治学会副会长

沈阳医学会内分泌学分会主任委员

中国实用内科杂志、解放军医学杂志、临床军医杂志等编委

《国际糖尿病》

司美格鲁肽2.4 mg的获批为减重患者提供了新的选择，其获批主要基于哪些关键循证研究？

梁琳琅教授

司美格鲁肽作为一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），自2017年在美国获批用于2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制以来，其在降糖和体重管理方面的显著效果逐渐受到关注。其独特的脂肪酰基侧链结构使其与白蛋白结合，延长了其在循环中的停留时间，半衰期更长，仅需每周给药一次，极大地提高了患者的依从性[1]。肥胖是糖尿病及其他代谢性疾病的上游问题，其管理至关重要。然而，既往诸多上市的减重药物因效果不理想或不良反应过多而逐渐被淘汰。2024年，司美格鲁肽2.4mg剂型获批上市，为肥胖症患者实现有效减重和长期体重管理带来了新的希望。

司美格鲁肽2.4mg在长期体重管理中具有临床价值，源于其STEP系列研究，通过一系列多国、多中心或区域性的随机对照试验，全面评估了司美格鲁肽2.4mg在不同人群中的有效性和安全性。STEP系列研究涵盖全球12项3期临床试验、1项东亚地区3期试验和1项以中国为主的3期试验，共纳入超过2.5万例BMI≥30 kg/m2或≥27 kg/m2且合并至少一个与体重相关的合并症（如高血压、高脂血症、心血管疾病）的超重或肥胖患者。STEP系列研究设计严谨，研究时长均超过一年，最长达到三年以上[2-9]。

其中，STEP 2研究针对合并糖尿病的超重或肥胖患者，STEP 3研究评估了强化生活方式干预联合司美格鲁肽2.4mg的疗效，STEP 4则关注减重治疗后停用司美格鲁肽对体重维持的影响。此外，STEP 6和STEP 7研究分别在东亚人群和中国人群中开展，进一步验证了其在不同种族中的减重效果。STEP 8则通过与利拉鲁肽3.0mg的头对头研究，进一步证明了司美格鲁肽2.4mg的优越性。

而STEP-UP评估了司美格鲁肽2.4mg和7.2mg的临床疗效，STEP TEENS则是在儿童和青少年中进行的研究。除减重外，GLP-1RA的心肾获益在司美格鲁肽2.4mg中也得到了延续。其中，SELECT研究观察司美格鲁肽2.4 mg对已确诊心血管疾病的非糖尿病的超重/肥胖成人主要心血管不良事件（MACE）的影响，随访39.8个月。STEP HFpEF、STEP-HFpEF-DM研究则评估司美格鲁肽2.4 mg在射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者中的疗效和安全性。此外，STEP 9和STEP 10研究还评估了其在骨关节疾病患者和糖尿病前期患者中的疗效[2-9]。

《国际糖尿病》

据循证医学研究显示，司美格鲁肽2.4mg的减重疗效如何？

梁琳琅教授

在STEP系列研究和SELECT研究（司美格鲁肽2.4mg针对非糖尿病超重肥胖患者的心血管安全性研究）中，均观察到显著的减重效果。结果显示，使用司美格鲁肽2.4mg的治疗组能够显著降低体重15%~17%（图1），超过70%的患者实现了至少10%的体重减轻，这对于缓解糖尿病具有重要意义。减重＞5%、＞10%、＞15%或＞20%以上对患者代谢指标和心血管危险因素的影响不同，这些研究大多持续68周（约一年半），司美格鲁肽2.4mg组患者的体重降幅显著，平均降幅约15%，显著高于对照组。70%以上的患者减重超过10%，一半患者减重超过15%，1/3患者减重超过20%。这些结果在以往的减重药物中难以见到[2-9]。

图1. 司美格鲁肽2.4mg显著降低体重15%~17%

此外，研究还显示，司美格鲁肽主要减少患者的脂肪比例，尤其是腹内脂肪堆积，而对瘦体重（肌肉组织）的影响较小（图2）。内脏脂肪的减少是关键，这表明司美格鲁肽不仅具有显著的减重效果，还优化了减重的方向，即大量减少脂肪组织[2]。

图2. 司美格鲁肽2.4mg组体重减轻以脂肪组织的减少为主

《国际糖尿病》

STEP研究中司美格鲁肽2.4mg也有保护心血管的证据，请对相关研究进行解读？

梁琳琅教授

司美格鲁肽2.4 mg具有明显的“护心”证据。SELECT研究观察司美格鲁肽2.4 mg对已确诊心血管疾病的非糖尿病的超重/肥胖成人主要心血管不良事件（MACE）的影响，患者平均用药34.2个月，随访39.8个月。结果显示，司美格鲁肽2.4 mg每周一次皮下注射显著降低MACE风险达20%（图3），同时改善多种心血管风险因素[10]。同时，STEP-HFpEF研究事后分析结果也显示无论患者基线的肥胖分级如何，司美格鲁肽2.4 mg 均可以带来显著的KCCQ - CSS评分的改善（P= 0.2122）。

在第52周时，相比于安慰剂组，BMI

图3. 与安慰剂相比，司美格鲁肽2.4 mg显著降低MACE风险达20%

图4. 不同肥胖分级中，司美格鲁肽2.4mg均改善KCCQ-CSS评分

司美格鲁肽2.4mg改善心血管危险因素：STEP系列研究也发现其可改善心血管等风险[12-14]。

降低血压：在STEP 6研究中，司美格鲁肽2.4 mg组的参与者收缩压显著降低约11 mmHg。
减轻炎症：司美格鲁肽显著降低了C反应蛋白（CRP）水平，平均降低幅度达58%。此外，在STEP 1、STEP 2和STEP 3研究中，司美格鲁肽在第68周显著降低了CRP水平，估计治疗差异分别为-44%、-39%和-48%（P
改善脂质代谢：在STEP 7研究中，司美格鲁肽2.4 mg组的总胆固醇降低5.2%，甘油三酯降低28%。
降低纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）水平：司美格鲁肽2.4 mg组PAI-1水平降低32%，这对于改善血管内皮功能和降低血栓风险具有重要意义。

《国际糖尿病》

在您看来，STEP研究对未来的研究方向和临床实践有何启示？

梁琳琅教授

减重对健康至关重要，不仅能降低体重和BMI，还能显著改善患者的生活质量和疾病状态。在超重和肥胖人群中，心血管和肾脏问题尤为突出，常伴随高血压、高脂血症、心功能不全和蛋白尿。司美格鲁肽2.4mg通过显著减重，保护了重要器官功能，降低了心血管事件风险，并改善了心功能评分。尽管司美格鲁肽已证实有效，但仍有研究方向值得探索。例如，非酒精性脂肪肝和多囊卵巢综合征（PCOS）是肥胖患者的常见并发症，司美格鲁肽可能对这些疾病有潜在益处。此外，老年人、儿童和青少年的安全用药剂量和时机仍需进一步研究。减重是保护心脏、肾脏等器官的关键手段，长期体重管理可预防和治疗多种慢性疾病。未来，医学界将继续深入研究减重的多方面效益，探索更多健康管理策略，为患者提供更全面的治疗方案，帮助他们实现健康和高质量的生活。

结语：司美格鲁肽作为一种GLP-1受体激动剂，不仅能有效改善肥胖症，还显著减少了心血管事件的发生，并改善了射血分数保留的心衰患者的心功能评分。多项研究表明，司美格鲁肽不仅安全有效，还能显著减轻多种代谢综合征的症状。结合生活方式干预，例如低热量膳食和循序渐进的运动计划，司美格鲁肽为肥胖及相关代谢性疾病患者提供了一种全面且有效的健康管理方案。

参考文献

1.中华医学会内分泌学分会. 中华内分泌代谢杂志. 2024; 40(7): 545-564.

2.Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021; 384(11): 989-1002. STEP 1

3.Davies M, et al. Lancet. 2021; 397(10278): 971-984. STEP 2

4.Wadden TA, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1403-1413. STEP 3

5.Rubino D, et al. JAMA. 2021; 325(14): 1414-1425. STEP 4

6.Garvey WT, et al. Nat Med. 2022; 28(10): 2083-2091. STEP 5

7.Kadowaki T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10(3): 193-206. STEP 6

8.Mu Y, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024; 12(3): 184-195. STEP 7

9.McGowan BM, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024; 12(9): 631-642. STEP 10

10.Lincoff AM, et al. N Engl Med. 2023; 389(24): 2221-2232.

11.Borlaug BA, et al. Nat Med. 2023;29:2358-2365.