摘要：研究发现组氨酸代谢在肿瘤生物学中至关重要，与肿瘤进展、免疫调节和代谢重编程相关。在肝细胞癌（HCC）中，其具体机制不明。研究人员通过单细胞 RNA 测序评估 HCC 样本中组氨酸代谢相关基因的表达模式，进行体内外实验验证组氨酸处理对巨噬细胞和 T 细胞功能的影

发表杂志名称：Journal of Translational Medicine

中文标题：组氨酸代谢通过代谢重编程调节免疫微环境驱动肝癌进展

英文标题：Histidine metabolism drives liver cancer progression via immune microenvironment modulation through metabolic reprogramming

影响因子：6.1

发表日期：2025 年 3 月 4 日

研究发现组氨酸代谢在肿瘤生物学中至关重要，与肿瘤进展、免疫调节和代谢重编程相关。在肝细胞癌（HCC）中，其具体机制不明。研究人员通过单细胞 RNA 测序评估 HCC 样本中组氨酸代谢相关基因的表达模式，进行体内外实验验证组氨酸处理对巨噬细胞和 T 细胞功能的影响，并利用 TCGA 数据库构建预后模型，鉴定关键基因 BUD23 。结果显示，高组氨酸代谢增加了实质细胞比例，减少了免疫和基质细胞浸润，巨噬细胞和 T 细胞抗肿瘤功能受损，BUD23 在高组氨酸代谢组中上调，与患者生存和免疫细胞浸润显著负相关。该研究表明组氨酸代谢促进肿瘤进展，BUD23有望作为肝癌预后和免疫反应预测的生物标志物，为肝癌治疗提供新靶点和理论支持。

图 1：单细胞测序分析揭示组氨酸代谢对肿瘤免疫微环境的全面调控影响：

作者下载 HCC 单细胞测序数据，经质量控制获得 32,984 个高质量细胞，计算细胞代谢评分并分组，聚类得到 41 个细胞簇，鉴定出六种主要细胞类型。分析发现高组氨酸代谢组中肝细胞更丰富，免疫和基质细胞较少；细胞间相互作用在高组氨酸代谢组中减少，免疫反应和免疫细胞激活相关通路富集减少，氧化磷酸化通路富集增加；对肝细胞重新聚类分析，发现高组氨酸代谢激活了脂质、葡萄糖和氨基酸代谢；通过多种算法评估，高组氨酸代谢组免疫细胞浸润较低。总之，图 1 表明组氨酸代谢调节细胞间相互作用，抑制免疫细胞浸润和免疫反应，重塑肿瘤微环境利于肿瘤生长

图 2：高组氨酸代谢抑制巨噬细胞的抗肿瘤活性：

作者对巨噬细胞重新聚类得到 16 个主要细胞簇，鉴定出多种巨噬细胞亚型。在高组氨酸代谢组中，具有抗肿瘤功能的巨噬细胞数量减少，无抗肿瘤功能或具有免疫抑制特性的巨噬细胞数量增加；富集分析显示组氨酸代谢上调巨噬细胞代谢相关基因表达，抑制其抗肿瘤活性；CellChat 分析表明巨噬细胞与其他细胞间的多条信号轴显著下调；GSVA 分析显示高组氨酸代谢组中巨噬细胞激活、趋化、免疫反应等通路下调；体外共培养实验表明高组氨酸浓度促使巨噬细胞向 M2 表型分化。综上所述，图 2 说明高组氨酸代谢显著削弱巨噬细胞的抗肿瘤功能，促进肿瘤进展

图 3：高组氨酸代谢抑制 T 细胞的抗肿瘤活性：

作者对 NK_T 细胞聚类分析，鉴定出 NK 细胞和 T 细胞，对 T 细胞重新聚类得到 12 个主要细胞簇，识别出多种 T 细胞亚型。高组氨酸代谢组中，T 细胞浸润减少，无抗肿瘤功能或免疫抑制性 T 细胞比例增加，具有抗肿瘤功能的 T 细胞比例下降；CellChat 分析发现高组氨酸代谢组中 T 细胞与其他细胞相互作用的关键信号轴下调；GSEA 和 GO 富集分析表明高组氨酸代谢抑制 T 细胞的激活、趋化、增殖等抗肿瘤功能；体外共培养实验显示高组氨酸浓度抑制 T 细胞分化和激活，促进其耗竭。由此可见，图 3 表明高组氨酸代谢通过调节 T 细胞分化、抑制激活和促进耗竭，改变肿瘤微环境，促进肿瘤进展

图 4：高组氨酸代谢通过调节肿瘤微环境促进小鼠肿瘤生长：

作者建立小鼠皮下肝癌模型和肝原位肿瘤模型，给予额外组氨酸构建高组氨酸代谢模型。在皮下肿瘤模型中，高组氨酸处理组肿瘤增殖更快，体积更大，肿瘤内 CD45 + 免疫细胞浸润减少，CD11b⁺F4/80⁺巨噬细胞和 CD11b⁺F4/80⁻细胞增加，M1 型巨噬细胞增多但 M2 型巨噬细胞减少，巨噬细胞抗原呈递功能受损，T 细胞浸润减少，激活和杀伤活性降低，耗竭增加；在肝原位肿瘤模型中，高组氨酸处理组肿瘤同样增殖更快，体积更大，CD8 + T 细胞浸润减少，T 细胞耗竭增加，巨噬细胞浸润减少且抗肿瘤功能受损。图 4 进一步验证了高组氨酸代谢通过调节肿瘤微环境、抑制免疫细胞浸润和功能来促进肿瘤进展

图 5：基于高组氨酸代谢构建肝细胞癌的预后模型：作者利用 TCGA 数据库分析组氨酸代谢相关基因与 HCC 患者临床生存的关系，构建 lasso 预后模型，确定 AOC1 和 BUD23 两个影响 HCC 预后的基因。BUD23 表达与肿瘤状态、分期和组织学分级相关，且与多种免疫细胞浸润负相关，AOC1 与免疫抑制细胞浸润正相关；干扰 AOC1 和 BUD23 基因后，Seahorse 实验显示 BUD23 干扰显著影响肝癌细胞代谢；体外共培养实验表明 BUD23 沉默增强 T 细胞功能，促进巨噬细胞向 M1 表型极化，AOC1 沉默无明显作用；构建的多变量 Cox 回归预后模型预测能力强，高风险组患者生存时间短、死亡率高。图 5 表明 BUD23 是潜在的免疫治疗疗效预测生物标志物和治疗靶点，与组氨酸代谢相关的基因改变影响患者预后

本研究通过单细胞测序、体内外实验和数据库挖掘，系统探究了组氨酸代谢在肝细胞癌中的作用。 发现高组氨酸代谢不仅重编程肿瘤细胞和基质细胞的代谢途径，还通过影响细胞间通讯抑制免疫细胞浸润和功能，进而促进肿瘤进展。研究还构建了与组氨酸代谢相关的预后模型，确定 BUD23 基因与肝癌临床分期、预后和免疫细胞浸润密切相关，是潜在的预后标志物和治疗靶点。虽然本研究存在样本局限性、对代谢通路交互机制理解不足等问题，但为肝癌治疗，尤其是免疫治疗提供了新的潜在靶点和理论基础，未来需进一步探索组氨酸代谢的更多功能及其在其他癌症中的作用。

来源：写字楼里的健康