摘要：一名61岁男性患者因慢性进行性无力和步态功能障碍前来就诊，伴随尿失禁、记忆力减退和假性延髓情绪等复杂症状。经过详细的神经系统检查、影像学评估和基因检测，最终确诊为一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病。快来一探究竟~
病例简介
一名61岁男性患者因慢性进行性无力和步态功能障碍前来就诊。四年前，他出现了进行性手臂和腿部无力。随后，他因步态失衡、脚绊倒而反复跌倒，并伴有尿失禁。一年前，他的妻子注意到他出现进行性记忆力减退（例如，去熟悉的地方时迷路）、构音障碍和不恰当的笑声（即在没有明确情绪触发的情况下不由自主地笑）。他有高血压病史。家族中没有已知的神经系统疾病史。他的母系有阿什肯纳兹犹太血统。没有已知的近亲婚配史。
神经系统检查显示短期回忆受损（5分钟后无法回忆起5个单词中的任何一个）和假性延髓情绪（pseudobulbar affect）。颅神经检查显示痉挛性构音障碍，但无舌肌萎缩/肌束震颤。上下肢均有痉挛，手部内在肌和小腿肌肉萎缩，双侧手部内在肌和下肢远端肌肉轻度无力。下肢远端大纤维感觉减退。Romberg征阴性。肱二头肌和膝腱反射为3+，踝反射消失。双侧跖反射呈伸肌反应。小脑功能正常。步态呈痉挛性。
脑磁共振成像（MRI）显示脑室周围白质融合性T2/FLAIR高信号，累及皮质脊髓束、内囊后肢、外囊、脑桥和髓质的内侧丘系和皮质脊髓束（图）。颈、胸段脊髓MRI显示弥漫性萎缩，无信号异常。肌电图显示慢性感觉运动轴索神经病和腰骶神经根病。
维生素B12、甲基丙二酸、铜、维生素E、乳酸/丙酮酸、极长链脂肪酸、血浆/尿氨基酸和溶酶体酶水平正常，胆汁酸谱正常，感染血清学阴性（HIV、梅毒和人类T淋巴细胞病毒）。脑脊液分析显示细胞计数、蛋白质和葡萄糖水平、寡克隆条带谱和IgG指数正常。
图.脑MRI显示FLAIR高信号，涉及脑室周围区、皮质脊髓束、内囊后肢、外囊(A)、延髓内侧丘系和皮质脊髓束、小脑脚和齿状核(B，圆圈)。
你的诊断是什么？
A.脑白质病伴脑干和脊髓受累以及乳酸升高
B.LMNB1相关常染色体显性脑白质营养不良
C.成人多聚葡聚糖体病
D.成人发病的亚历山大病
答案
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C
讨论
该表现提示成人多聚葡聚糖体病（APBD），通过多基因检测发现糖原分支酶1（GBE1）基因中存在复合杂合致病错义变异（c.986A>C[p.Tyr329Ser]和c.691+2T>C[IVS5+2T>C]），从而确诊了这一诊断。
APBD是一种罕见的常染色体隐性遗传性神经退行性疾病，属于IV型糖原累积病谱，由双等位基因致病性GBE1变异引起。临床表现各异，但核心症状包括进行性神经源性膀胱、由于上下运动神经元混合受累（即脊髓神经病）导致的步态功能障碍以及40岁或之后的认知障碍。下运动神经元受累是由于长度依赖性轴索多发性神经病和多发性神经根病所致。在严重病例中，曾有报道出现类似阿尔茨海默病的痴呆表型。进展速度通常较慢。在迄今为止最大的系列研究中，症状出现的中位年龄为51岁，轮椅依赖和死亡的中位年龄分别为63岁和70岁。影像学表现可能不具特异性，包括脑室周围区域、内囊后肢和外囊中广泛的融合对称性T2/FLAIR高信号白质异常。
其他提示APBD的线索（如果存在）包括皮质脊髓束、脑桥和延髓内侧丘系、小脑上脚和齿状核，以及延髓和脊髓萎缩的受累。尽管神经活检可能显示多葡聚糖体，但确诊需要通过靶向GBE1测序、包含GBE1的多基因检测、全外显子组测序或全基因组测序进行基因检测。治疗为支持性治疗，包括痉挛、神经源性膀胱、自主神经功能障碍和认知衰退。
脑干和脊髓受累伴乳酸升高的脑白质病是由DARS2基因的常染色体隐性变异引起的。典型表现发生在儿童早期，但也有成人发病的疾病。核心临床特征包括缓慢进展的小脑共济失调、下肢为主的痉挛和背柱功能障碍。可能会出现轴索神经病变。MRI显示脑白质中T2/FLAIR高信号，不包括U纤维，U纤维不受累，内囊后肢、胼胝体压部、三叉神经束、小脑以及延髓和脊髓的背柱和外侧皮质脊髓束受累。与APBD不同的特征是发病年龄较早、显著的小脑和感觉共济失调以及特征性脊髓信号异常。
LMNB-1相关的常染色体显性脑白质营养不良（ADLD）在40至60岁之间出现自主神经功能障碍，随后出现皮质脊髓束和小脑功能障碍，导致痉挛性共济失调和震颤。ADLD中的MRI可以显示T2/FLAIR高信号，主要分布在额顶叶，沿皮质脊髓束穿过内囊后肢至髓质以及小脑上和中脚。脊髓萎缩常见，可能与整个脊髓白质中的T2/FLAIR高信号有关。与APBD的一些区别在于不同的成像模式、周围神经系统不受累以及更显著的小脑功能障碍。
亚历山大病是由常染色体显性GFAP基因变异引起的，该变异可存在于整个生命周期中，成人发病约占33%。典型的成人表型包括延髓症状（例如腭肌阵挛、构音障碍、吞咽困难）、小脑功能障碍和皮质脊髓束受累导致痉挛性无力。其他特征包括睡眠障碍、自主神经功能障碍和帕金森病。典型的MRI表现是颈髓萎缩，但桥脑相对保留，称为蝌蚪征。其他可能的发现包括小脑信号异常、造影剂增强病变和脑室周围白质T2/FLAIR高信号。与APBD的区别特征包括周围神经系统不受累，以及缺乏该病例中常见的广泛幕上信号异常和广泛的脊髓萎缩。
参考文献：Jones FJS, Edmundson C, Orthmann-Murphy J. A 61-Year-Old Man With Weakness and Gait Dysfunction. JAMA Neurol. 2025 Mar 1;82(3):305-306.
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来源：医脉通神经科
