摘要：一位42岁的Ⅳ期结膜黑色素瘤患者，在接受手术、伊匹单抗和纳武单抗治疗后病情持续恶化，肿瘤甚至转移至腹部淋巴结。2024年8月，患者完成TIL细胞输注治疗。治疗后，其体内肿瘤反应良好，未出现严重副作用。PET扫描清晰显示，肿瘤体积正显著缩小（详见下图）。治疗短短
当传统治疗无效时，晚期癌症患者是否还有其他保命选择？答案是肯定的。即使传统治疗节节败退，TIL细胞疗法仍为绝境中的患者劈开一条重生之路！
一位42岁的Ⅳ期结膜黑色素瘤患者，在接受手术、伊匹单抗和纳武单抗治疗后病情持续恶化，肿瘤甚至转移至腹部淋巴结。2024年8月，患者完成TIL细胞输注治疗。治疗后，其体内肿瘤反应良好，未出现严重副作用。PET扫描清晰显示，肿瘤体积正显著缩小（详见下图）。治疗短短两周，患者便以良好的状态出院，眼中重燃对生活的期望：“我已经准备好回到职场，拥抱重新点亮的人生！”肿瘤内科医生Lucy Kennedy医学博士更是指出：“随着TIL细胞持续发挥作用，日夜不休地在体内清剿残余癌细胞，治疗效果有望随时间进一步提升”！
事实上，除了这一成功案例，国内外多项研究揭示，潜伏于肿瘤组织周边的TIL细胞，已在多种实体瘤治疗领域展现出潜力，为晚期/转移性实体瘤患者带来了新的曙光与选择！
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一、晚期黑色素瘤新希望，TIL细胞疗法让近半数患者肿瘤缩小，6个月OS率超80%
转移性黑色素瘤是一种侵袭性恶性肿瘤，对化疗、放疗等传统疗法具有高度耐药性。对于晚期（IIIc期和IV期）患者，达卡巴嗪、替莫唑胺等化疗方案的反应率与生存率均不尽人意。因此，迫切需要寻求新的治疗方案。
令人振奋的是，全球权威期刊《临床癌症研究》发表的一项II期临床试验（NCT00338377）带来重要突破：自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，为一线、二线治疗失败的转移性黑色素瘤患者提供了有效方案，并带来了新的生存希望！
本次研究共纳入31例中位年龄为46岁的黑色素瘤患者，所有患者入组后，先接受环磷酰胺联合氟达拉滨的淋巴细胞清除预处理，随后接受体外扩增的TIL回输及白细胞介素-2（IL-2）治疗。
结果显示：依据免疫相关缓解标准（irRC），48.4%（15/31）的患者实现客观临床缓解，其中12例肿瘤负荷减少超70%，4例可测量的肿瘤负荷减少了100%（图2）。有2例（6.5%）患者更是奇迹般达到完全缓解（CR，即肿瘤完全消失）。
▼所有接受治疗的患者（31例）可测量肿瘤负荷百分比变化的瀑布图
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此外，31例患者的中位无进展生存期（PFS）为7.6个月（95%CI：4.1-22.2个月，详见下图B）。在15例（60%）有缓解的患者中，9例（90%）的无进展生存期超过12个月，展现出疗效的持久性。研究结束时，中位总生存期（OS）未达到（详见下图A）。6个月OS（中位总生存）率达81%（95%CI：62%-91%），6个月PFS（中位无进展生存）率达57%（95%CI：38%-73%），显著优于传统化疗数据。
值得一提的是，研究中几例患者的治疗表现尤为亮眼。
患者#2175：虽为无应答者，但疾病稳定（SD）状态持续超29个月，提示TIL治疗可能对部分患者产生长期控瘤效应。
患者#2262：TIL治疗后2个月出现小脑转移灶，经手术切除后继续随访，22个月内未出现疾病进展，且原发部位肿瘤持续缩小。治疗18个月时，附着于主动脉和心脏的巨大肿瘤体积缩小超60%，PET扫描显示残余病灶无代谢活性；至研究结束，肿瘤负荷进一步缩小达75%（详见下图）。
另外两例代表性患者（#2150/2153、#2054/2256）的CT影像显示，TIL治疗1个月后，内脏及体表肿瘤均呈现显著退缩，其中腹部肿瘤在18个月内持续缩小。
注：
①图A：患者#2150/2153治疗1个月后，右肩皮下大肿块和腹股沟淋巴结大病变的变化。
②图B：患者#2054/2256接受TIL输注1个月和18个月后，腹部肿瘤的变化。
二、TIL细胞疗法在晚期/转移性实体瘤中还有哪些亮眼表现？
TIL联合同步放化疗，助晚期宫颈癌总生存期延至25个月
《临床研究杂志》发表了一项关于局部晚期宫颈癌患者在同步放化疗（CCRT）后，接受自体TIL细胞回输治疗的Ⅰ期临床研究（NCT04443296），结果展现出突破性疗效。研究共纳入27例晚期（III-IV期）宫颈癌（CC）患者，平均年龄56岁（42-70岁），其中24例为鳞状细胞癌（SCC），3例为腺癌（AC）。
结果显示：全体患者的中位无进展生存期（PFS）达23个月，中位总生存期（OS）为25个月。截至2022年3月1日末次随访，75%（9/12例）接受TIL输注的患者出现1个或多个肿瘤完全消退，疾病控制持续时间为9-22个月。
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值得一提的是，其中5例患者（编号2、4、22、23、26）在CCRT联合TIL输注3个月后，直接达到完全缓解（CR，肿瘤完全消失）。另5例患者（编号10、11、18、19、25）治疗3个月时呈部分缓解（PR，肿瘤缩小超30%），其中患者11和患者19在随后2-5个月内进一步实现完全缓解（CR）（详见下图）。
TIL疗法让晚期KRAS突变结直肠癌患者“逆风翻盘”：肺转移灶完全消退，持续缓解达9个月
全球顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》报道了一项突破性临床案例：一名50岁转移性结直肠癌女性患者（编号4095）经肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗后，体内7个肺部转移病灶全部消退，实现持续9个月的部分缓解。
该患者入组一项Ⅱ期临床试验（NCT01174121），研究聚焦于体外扩增的TIL（含靶向个体化癌症新表位的T细胞）对转移性实体癌的疗效。治疗前，患者先接受环磷酰胺联合氟达拉滨的非清髓性淋巴细胞清除化疗，随后回输靶向KRASG12D突变的TIL细胞，并接受白细胞介素-2（IL-2）治疗。
结果显示：TIL治疗后40天首次随访时，患者所有7个肺转移灶已完全消失；根据实体瘤疗效评价标准（RECIST），患者维持了9个月的部分缓解（PR），直至单个病灶（病灶3）出现进展。病灶切除后，患者继续保持4个月的临床无病状态。这一案例证实了TIL疗法针对特定肿瘤突变的精准杀伤能力，为携带KRAS突变的难治性结直肠癌患者提供了新的希望与治疗选择！
▼该患者在输注TIL细胞前、输注6周、9个月后，胸部的增强计算机断层扫描
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纳武单抗耐药后逆袭：TIL疗法让近85%转移性非小细胞肺癌患者肿瘤初始消退，2例实现完全缓解
一项评估TIL细胞治疗晚期转移性非小细胞肺癌（NSCLC）疗效的I期临床研究（NCT03215810）数据令人振奋。研究纳入20例晚期NSCLC患者，其中50%为现吸烟者或曾吸烟者，中位年龄54岁（38-75岁）。所有患者在接受nivolumab（纳武单抗）单药治疗出现疾病进展后，转为接受TIL与nivolumab联合治疗方案。
结果显示：在13例可评价的患者中，TIL治疗1个月后，84.6%（11/13）的患者出现肿瘤初始消退。靶病变直径总和的最佳变化中位数为-35.5%（范围+20%至-100%），其中2例患者在治疗1.5年后达到完全缓解（CR，肿瘤完全消失）。
▼瀑布图显示肿瘤病变直径总和的最佳整体变化
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值得关注的是，1例接受过纳武单抗治疗后肿瘤持续进展、伴肋骨软组织及淋巴结转移的肺腺癌患者，经TIL治疗后，目标病灶持续消退（详见下图）。
综上，该研究证实，TIL与PD-1抑制剂联合应用可显著增强晚期NSCLC患者的抗肿瘤响应，为免疫检查点抑制剂耐药患者提供了新的治疗选择！
三、小编寄语
肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法自1988年首次应用于临床以来，已走过30余载的发展历程。相较于其他免疫细胞疗法，TIL疗法独具将患者自身肿瘤组织“变废为宝”的神奇功效，堪称实体瘤治疗领域当之无愧的抗癌黑科技。它既适用于早期癌症患者，可有效预防肿瘤的复发与转移；又能作为晚期患者的挽救性治疗手段，为癌症患者带来一线生机。
TIL疗法的发展历程更是见证了免疫治疗从“通用型”向“个体化”的升级：从早期依赖IL-2的复杂流程，到如今无需清淋、低温保存的技术革新，其安全性与可及性不断提升。随着针对肝癌、肺癌等更多实体瘤的临床试验推进，TIL疗法有望与PD-1抑制剂、基因编辑技术等联合，形成“精准免疫治疗矩阵”，为更多晚期癌症患者带来生存希望。
四、参考资料
[1]Tumor-Infiltrating T. Specific Lymphocyte Subsets Predict Response to Adoptive Cell[J]. Clin. Cancer Res, 2012, 18: 6758.
[2]Tran E,et al.T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer. N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2255-2262.
[3]Creelan BC,et al.Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nat Med. 2021 Aug;27(8):1410-1418.
来源：全球肿瘤医生网
