摘要：人到中年身体的各个器官会发生一系列与年龄相关的变化。其中一些明显的变化包括内脏白色脂肪逐渐堆积和骨骼肌逐渐流失，形成“肌少性肥胖”（sarcopenic obesity）。肌少性肥胖不仅影响体型，更被认为会促进胰岛素抵抗、心血管功能下降等一系列慢性疾病，从而缩

人到中年身体的各个器官会发生一系列与年龄相关的变化。其中一些明显的变化包括内脏白色脂肪逐渐堆积和骨骼肌逐渐流失，形成“肌少性肥胖”（sarcopenic obesity）。肌少性肥胖不仅影响体型，更被认为会促进胰岛素抵抗、心血管功能下降等一系列慢性疾病，从而缩短健康寿命。脂肪组织扩张可以通过增加脂肪细胞的体积，或者脂肪细胞的新生，即由脂肪前体/干细胞分化为新的脂肪细胞。长期以来，学界普遍认为年龄增长引起的脂肪组织扩张主要依赖脂肪细胞体积变大，而不是脂肪细胞的新生，因为成体干细胞普遍存在随年龄增长而分化能力降低的现象。

美国希望之城医学中心（City of Hope）王琼团队联合加州大学洛杉矶分校（UCLA）杨霞团队为探究白色脂肪随年龄增长的分子和细胞原理展开了深入研究。2025年4月25日，Science在线发表了他们的研究论文：

研究人员首先利用小鼠模型进行了谱系示踪实验，追踪不同年龄段脂肪细胞及脂肪前体细胞的不同表现。结果令人惊讶：在小鼠中年时期（约相当于人类45岁左右），内脏脂肪组织中出现了明显的新生脂肪细胞，而在年轻成年期几乎检测不到这种现象。换言之，年轻时脂肪细胞更新率很低，但到了中年却被“解锁”，脂肪组织通过生成新脂肪细胞实现了扩张。

进一步通过体内移植实验，研究人员将中年小鼠和年轻小鼠的内脏脂肪前体细胞同时移植到年轻的受体小鼠体内，发现其中年小鼠内脏脂肪前体细胞分化成新脂肪细胞的能力显著高于年轻小鼠 ；而将年轻小鼠的前体细胞分别移植到年轻或中年受体小鼠体内，其成脂效率并没有明显差别。该结果表明，脂肪前体细胞在中年阶段获得了更强的增殖和分化潜能，并且主要源于细胞内在程序的变化，而非单纯依赖外部组织环境。由此可见，中年时是脂肪新生的关键窗口期，脂肪前体细胞在此阶段具备了更强的成脂潜能，摆脱了青年时期的沉寂状态。

内脏脂肪前体细胞在中年时期如何加强了脂肪新生能力？通过单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing），研究团队在中年小鼠内脏脂肪中鉴定出一种新的脂肪前体细胞亚群。研究人员将其命名为CP-A（中年特异性脂肪前体细胞，committed preadipocyte, age-specific）。大量的体内和体外分化实验证明CP-A细胞具有显著的增殖优势和成脂分化能力 。CP-A的数量在中年（小鼠12月龄）的内脏脂肪中达到顶峰，但是在老年后（小鼠18月龄）显著下降，说明这类细胞只与中年时间阶段脂肪新生密切相关。值得注意的是，CP-A的出现并非由损伤或高脂饮食等外界刺激诱导，而是机体内源性、与年龄相关的发育程序锁驱动【1】。这些研究结果说明中年时期，脂肪组织内部发生了由年龄触发的谱系重塑，脂肪干细胞分化出了全新的后备军——CP-A，从而推动脂肪组织扩张。

同时，该研究在人体中也找到了CP-A细胞存在的证据。研究人员对成年男性胰脏周围内脏脂肪组织进行单细胞测序分析，发现其中存在与小鼠CP-A对应的细胞亚群。流式细胞术进一步证实，人类内脏脂肪中的CP-A细胞比例会随年龄增长而升高。也就是说，人到中年后，内脏脂肪中的这类前体细胞会越来越丰富。该现象提示，人类中年阶段同样经历了类似的脂肪谱系重塑过程，而CP-A细胞很可能构成中年期内脏脂肪堆积的关键细胞基础。

在鉴定出CP-A细胞后，研究人员进一步探究了其高成脂能力背后的分子调控机制。研究发现白血病抑制因子受体（leukemia inhibitory factor receptor,LIFR）在CP-A细胞中高表达，是该亚群的标志基因之一。那么，LIFR信号通路有没有可能促进CP-A细胞分化成脂肪细胞呢？为了验证这一点，研究人员首先在体外培养的中年小鼠CP-A细胞中加入LIFR特异性抑制剂（EC359），结果CP-A细胞的分化几乎被完全阻断。相比之下，对年轻小鼠的前体细胞使用同样处理则不影响其分化。这表明CP-A细胞的成脂过程高度依赖于LIFR信号。进一步的，采用RNA干扰技术下调CP-A细胞中的LIFR基因，同样显著减少了新脂肪细胞的形成；而在年轻小鼠的脂肪前体细胞中过表达LIFR，则可以大副提高其成脂分化能力。可见，LIFR不仅是CP-A细胞的表面标志物，更在其功能上发挥着决定性作用——是驱动其高效成脂、启动中年脂肪组织扩张的关键“开关”。

机制分析显示，LIFR通过经典的JAK-STAT3通路发挥作用——CP-A细胞中JAK-STAT3通路显著富集。并且，使用LIFR抑制剂可显著降低CP-A细胞STAT3的磷酸化水平。进一步使用STAT3抑制剂处理CP-A细胞，也模拟了抑制LIFR的效果，明显降低了CP-A细胞的成脂效率。这些实验表明，LIFR-STAT3信号通路是调控CP-A细胞高成脂能力的核心通路。

那么，抑制这一通路是否有助于控制中年内脏脂肪的增长？研究人员给9月龄的小鼠连续10周注射LIFR抑制剂EC359，结果发现，与对照组相比，实验组小鼠的内脏脂肪重量明显降低。而这一干预对年轻小鼠无明显作用。这说明，靶向LIFR信号通路有可能选择性地阻断中年阶段内脏脂肪的不良扩张。

这项工作首次从细胞学层面揭示了中年时期细胞新生的机制，为长期以来“中年发福是否有新脂肪细胞增加”这一悬而未决的问题给出了明确答案。研究识别出中年特异的脂肪前体细胞CP-A及其调控通路，证明了脂肪前体细胞在特定年龄节点出现了由内在程序触发的重塑过程。这一发现为中年肥胖的发生机制提供了全新视角：除脂肪细胞变大之外，脂肪细胞的新生也是促成中年肥胖和相关代谢疾病的重要推手。值得注意的是，在皮下脂肪没有发现大量的脂肪细胞新生，再一次说明内脏脂肪和皮下脂肪有很大的不同【2, 3】。

由于与脂肪细胞增大相比，脂肪新生被认为是相对健康的一种脂肪组织扩张的方法【4】，今后更多的研究需要证明中年的脂肪新生确实促进代谢疾病。很有可能在中年这个阶段，一定的程度的脂肪新生是有益的，而不受控制的大量脂肪新生是促进代谢异常的。研究锁定的LIFR-STAT3信号通路为精准干预中年肥胖提供了潜在靶点和策略。中年时期或许是防控肥胖及其并发症的关键窗口，而某些治疗手段也许只有在特定年龄阶段才能发挥最大效用。这项研究不仅为中年肥胖的发生机制提供了新的理论支撑，也为探索干预时机和策略探索奠定了坚实基础。未来，如果能针对CP-A细胞或相关信号通路开发出特异性且安全有效的疗法，我们或许能够实现早期干预——在中年阶段就及时有效遏制脂肪异常扩张的趋势，从而提升中老年人群的代谢健康水平。科技正逐步揭示中年发福的细胞和分子机制，为实现健康老龄化注入了新的希望。

制版人： 十一

参考文献

1.Zhou, Q., et al., Deciphering the decline of metabolic elasticity in aging and obesity.Cell Metab, 2023.35(9): p. 1661-1671 e6.

2.Wang, Q.A., et al., Tracking adipogenesis during white adipose tissue development, expansion and regeneration.Nat Med, 2013.19(10): p. 1338-44.

3.Wang, Q.A., et al., Distinct regulatory mechanisms governing embryonic versus adult adipocyte maturation.Nature Cell Biology, 2015.17(9): p. 1099-+.

4.Ghaben, A.L. and P.E. Scherer, Adipogenesis and metabolic health.Nat Rev Mol Cell Biol, 2019.20(4): p. 242-258.

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来源：健康传播大使