摘要：1。但与间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性患者相比，ALK阴性ALCL患者的预后较差。对于复发或难治性（R/R）ALK阴性ALCL患者，目前尚无标准治疗方案。普拉曲沙是新一代叶酸拮抗剂，自2024年1月进入临床后，全国多地开出处方，本期医脉通特邀
医脉通
能否请您介绍一下ALK阴性ALCL的疾病特征以及治疗现状？
马军教授
ALCL是一种罕见的、侵袭性较强的CD30阳性T细胞淋巴瘤。根据ALK蛋白的表达状态，可将其分为ALK阳性ALCL和ALK阴性ALCL。其中，ALK阳性ALCL多见于儿童或年轻人，中位发病年龄为30岁；而ALK阴性ALCL多见于中老年人，中位发病年龄为55岁2。相较于ALK阳性ALCL，ALK阴性ALCL更具侵袭性4ALK阴性ALCL典型症状为外周和/或腹部淋巴结肿大，患者常伴有B症状、国际预后指数（IPI）评分高、血清乳酸脱氢酶（LDH）水平升高和侵袭性临床病程等特征。在诊断方面，ALK阴性ALCL主要依据形态学特征和免疫组化结果进行确诊，但易误诊为PTCL-非特指型（PTCL-NOS）和结节硬化型霍奇金淋巴瘤3，临床实践中需注意鉴别诊断。ALK阴性ALCL的治疗策略与ALK阳性ALCL类似，一线治疗以CHOP样化疗方案为主。此外，靶向CD30的抗体药物偶联物维布妥昔单抗（BV）联合化疗的方案已被纳入国内外权威指南，作为一线治疗的新选择，但值得注意的是，在应用BV治疗ALCL前，需对患者进行CD30表达量的检测以评估治疗适用性。
对于R/R ALK阴性ALCL患者，中位无进展生存期（PFS）和中位OS分别为5.3和8.1个月3，预后较差，目前尚无标准治疗方案，未来需进一步探究如何提高R/R患者的疗效，以改善患者生存。医脉通
您和您的团队之前完成了一例R/R ALK阴性ALCL患者的治疗，能否请您分享一下该患者的诊疗经过？
赵东陆教授
患者一般情况
患者女，38岁。主因“确诊皮肤ALK阴性ALCL 8个月”就诊。
现病史：患者于2023-1无明显诱因发现右侧臀部结节（约指甲盖大小），无疼痛、瘙痒等不适，伴腹股沟淋巴结肿大，患者未予重视。2023-11结节出现破溃，伴四肢湿疹样皮疹，当地医院皮肤科考虑湿疹，予激素药膏对症治疗后好转。2024-3于当地医院行皮下结节切除术，术后组织未送至病理检查，当月体检发现腋窝淋巴结肿大。2024-5患者右臀部皮下结节再次出现破溃，病理活检考虑ALCL。2024-6-26上海交通大学医学院附属瑞金医院病理会诊后，病理诊断为（右臀部皮肤）ALCL，ALK阴性。需结合临床排除“系统性间变性大细胞淋巴瘤”继发累及皮肤后，才可诊断为“原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤”。免疫组化示：CD30（+），CD4（部分弱+），MUM-1（+），EMA（少数+），TIA-1（+），Granzyme B（+），Perforin（少数+），Ki-67（约60%+），ALK（-），CD15（-），CD2（-），CD3（-），CD5（-），CD7（-），CD8（-），CD20（-），CD79a（-），S-100（-），HMB45（-），AE1/AE3（-）；EB病毒原位杂交：瘤细胞EBER（-）。分子检测结果表示：TCR基因检测到单克隆重排。2024-7-2上海交通大学医学院附属瑞金医院PET-CT示：1、右臀部皮肤局部稍厚，代谢轻微偏高，请结合手术史及临床检查。2、双侧上臀皮下、双侧腋窝、右侧髂外血管旁、双侧腹股沟区多发淋巴结代谢增高伴肿大，结合病史，首先考虑淋巴瘤浸润可能，建议结合病理学检查。完善骨穿检查，骨髓象及骨髓组织活检未见异常。临床诊断为ALCL，ALK阴性。
2024-7-6起予1个疗程CHOP方案化疗，疗效不佳，遂调整方案为BV+CHP（环磷酰胺+多柔比星+泼尼松），2个疗程后复查PET-CT（2024-9-9）示原皮肤肿物及淋巴结代谢未见增高，继续予BV+CHP方案治疗3个疗程。
2024-11-24发现左右颈部多部位淋巴结肿大，2024-12-2查PET-CT示疾病进展。经我院会诊后，予戈利昔替尼+西达本胺方案治疗，患者出现血小板减少，予对症治疗，且因不耐受计划换药，现为求进一步治疗就诊于我院。
既往史：无殊。
辅助检查
血常规：WBC 4.87×109/L，Hb 126g/L，PLT 102×109/L，RBC 4.13×1012/L，NEUT% 70.94%，NEUT 3.45×109/L，LY% 26.54%，LY 1.29×109/L。血生化：ALB 49.0g/L，ALP 116U/L，ALT 21U/L，AST 47U/L，CK 110U/L，GGT 148U/L，TP 78.2g/L，CRP 0.4mg/L，LDH 228U/L。
2024-12-2 PET-CT（外院）：1、全身皮下多发结节，FDG代谢增高，考虑淋巴瘤（Deauville评分为5分），请结合临床。2.双腹股沟淋巴结较前相仿，FDG代谢未见增高，请定期随诊。3、右肺上叶及左侧斜裂胸膜实性结节较前相仿，FDG代谢未见异常，考虑良性结节，请隔期复查。4、双颈多发小淋巴结，FDG代谢增高，考虑反应性增生：双侧咽隐窝FDG代谢增高，考虑炎性改变；肝囊肿。5、余较前相仿。
临床诊断
间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性
治疗经过
2025-1-13起予普拉曲沙+戈利昔替尼方案治疗：3周为一个疗程，其中普拉曲沙于前2周给药。第2个疗程时外院PET-CT（2025-3-7）示未见明显高代谢淋巴瘤活性病变征象，疗效评估为完全代谢缓解（CMR），且安全性良好，继续予以原方案治疗，患者持续CMR。
医脉通
您团队创新性采用普拉曲沙联合戈利昔替尼的方案治疗该患者，请问当时是如何考虑的？
马军教授
PTCL属于一组侵袭性强的恶性肿瘤，化疗是其主要的治疗手段，近年来，研究者在分子、免疫表型和遗传机制等方面不断取得新成果，各类小分子药物的涌现为ALCL等PTCL的化疗联合方案提供了新的可能。
普拉曲沙是新一代叶酸拮抗剂，已在中国获批上市用于治疗R/R PTCL。普拉曲沙在中国的注册研究5纳入了既往治疗线数为1~14的R/R PTCL患者，结果显示，普拉曲沙单药的总缓解率（ORR）为52%，且各亚组均获得较高缓解，包括ALK阴性ALCL亚组（ORR达83.3%）。而且，在真实世界使用中观察到了普拉曲沙起效快速的特点。这为本例患者的治疗选择提供了参考依据。此例患者一线常规CHOP化疗后效果不佳，经BV联合化疗的方案治疗后缓解。然而，患者快速复发，失去了前线移植的机会，故后续治疗考虑换用新机制的新药物。对于此类侵袭性较高的恶性肿瘤，为快速控制病情，常以化疗作为基础用药，因此我们选择普拉曲沙进行治疗。既往研究发现普拉曲沙联合方案治疗R/R PTCL的疗效更优6，并且联合用药具有更强的抗肿瘤活性，而小分子药物戈利昔替尼在R/R PTCL中的疗效已被证实，且在我国临床可及。鉴于此，我中心采用普拉曲沙联合戈利昔替尼的创新性方案治疗该患者。3次普拉曲沙给药后，PET-CT疗效评估示CMR，即以普拉曲沙为基础的联合方案起效快、疗效良好，未来还需继续随访观察患者缓解情况。医脉通：
对于此例R/R ALK阴性ALCL患者的后续治疗，您团队计划采取何种方案？
赵东陆教授
R/R PTCL患者预后整体较差，针对符合移植条件的患者，2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南》推荐行allo-HSCT（II级推荐）。而且研究发现，allo-HSCT在改善ALCL等PTCL患者预后方面具有积极影响，为患者提供了潜在的长期生存获益。一项回顾性研究分析了R/R PTCL患者接受allo-HSCT的疗效，该研究共纳入44例患者，涵盖ALK阳性ALCL、ALK阴性ALCL、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、PTCL-NOS等亚型。结果显示，移植后的4年PFS率和OS率分别为50.4%和53.3%7。此外，欧洲血液和骨髓移植学会开展回顾性研究分析了allo-HSCT巩固治疗R/R ALCL的疗效，结果显示，3年PFS率和OS率分别为53%和74%8。以上研究结果支持将allo-HSCT作为R/R ALCL患者的治疗策略。基于此，我中心拟进一步采用allo-HSCT作为该患者的巩固治疗方案，以期实现长期疾病控制的目标。医脉通：
2025版《CSCO淋巴瘤诊疗指南》迎来了重磅更新，能否请您谈谈普拉曲沙在新版指南中的地位？
马军教授
近年来，随着新型药物的不断研发与临床应用，PTCL的治疗策略逐步更新。作为首个获批用于R/R PTCL的叶酸拮抗剂，普拉曲沙在该治疗领域发挥了重要的临床价值，其在不同亚型患者中均表现出良好的疗效。2024版《CSCO淋巴瘤诊疗指南》将普拉曲沙作为I级推荐，用于治疗R/R PTCL。目前，普拉曲沙已在全国范围内积累了较多单药/联合疗法的临床应用经验，且真实世界验证其起效快、抗肿瘤效果强。基于其临床研究结果和真实世界证据，结合药物在我国的可及性，2025版指南对于R/R PTCL患者，无论是否适合移植，仍将普拉曲沙单药作为I级推荐。此外，在结外NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）章节中，该指南对R/R患者新增了普拉曲沙方案（III级推荐），为患者提供了新的治疗选择。未来，在指南的引领下，我们期待通过临床实践的不断优化与创新，使更多患者获益，共同推动PTCL治疗的持续进步。
总结
ALK阴性ALCL易复发，患者预后亟待改善。此病例表明，普拉曲沙联合新药可助力一线治疗后短期内复发的ALK阴性ALCL患者实现快速缓解，为后续移植巩固治疗创造条件，以期助力患者获得持续缓解。
哈尔滨血液病肿瘤研究所
主任医师，教授，博士生导师
哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主席
中国临床肿瘤学会白血病专家委员会主任委员
国家卫生健康委能力建设与继续教育中心肿瘤学科专家组组长
白血病·淋巴瘤杂志 总编辑
赵东陆 教授
哈尔滨血液病肿瘤研究所
血液科二病房（淋巴系统疾病） 主任
CSCO淋巴瘤专家委员会 副主委 秘书长
CSCO白血病专家委员会、骨髓瘤专家委员会 委员
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组 副组长
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会 常委
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会 常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会 委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤血液病专业委员会 委员
中国老年医学会血液学分会 常委
中国医药学会 血液学分会 淋巴瘤学组 委员
黑龙江省医学会淋巴瘤分委会 委员
黑龙江省医学会血液内科委员会 委员
黑龙江省医师协会淋巴瘤 骨髓瘤委会 常委
黑龙江省医师协会血液内科专业委会 委员
黑龙江省抗癌协会血液肿瘤专业委员会 常委
黑龙江省医疗保健国际交流促进会淋巴瘤及免疫治疗专业委员会 副主委
2014年-2015年作为访问学者在美国MD Anderson肿瘤中心进修学习
参考文献：
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8. Domingo-Domènech E. et al. Bone Marrow Transplant. 2020 Mar;55(3):633-640.
编辑：Arden
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执行：Cherry
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来源：灵科超声波