颠覆认知！华科大揭示肝癌进展新机制，开辟精准诊疗双通道

摘要：4月26日，华中科技大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“m6A-Mediated TMCO3 Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression by Facilitating

【导读】TMCO3在许多肿瘤中高度表达。然而，TMCO3 影响肝细胞癌（HCC）进展的潜在机制仍不清楚。

4月26日，华中科技大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“m6A-Mediated TMCO3 Promotes Hepatocellular Carcinoma Progression by Facilitating the Membrane Translocation and Activation of AKT”，本研究中，本研究通过甲基化 RNA 免疫沉淀测序（MeRIP-seq）和 RNA 测序（RNA-seq），在三对肝细胞癌（HCC）患者的肿瘤样本与相邻非癌组织中筛选出 N6-甲基腺苷（m6A）修饰水平较高的分子 TMCO3。随后通过体内和体外实验验证了 TMCO3 在 HCC 中的致癌作用。后续实验表明，TMCO3 可通过PI3K途径直接激活 AKT，从而促进 HCC 的进展。最后通过原位治疗模型和流体动力尾静脉注射治疗模型进一步阐明了 TMCO3 在 HCC 中的致癌作用。这些发现可为肝细胞癌（HCC）患者提供潜在的靶向 AKT 治疗目标，并验证 HCC 中可能的预后标志物。

背景知识

肝细胞癌（HCC）作为最常见的肝癌类型，是全球癌症相关死亡的第四大原因。HCC 的高死亡率主要归因于晚期 HCC 以及较高的转移或复发率。尽管目前拥有先进的外科技术，但仍有一些晚期 HCC 或转移患者在临床上难以治愈，这凸显了探究 HCC 进展的分子机制的重要性。

PI3K/AKT通路的激活依赖于诸如胰岛素样生长因子 1（IGF-1）、表皮生长因子（EGF）等细胞因子的刺激。AKT 本身的激活则依赖于包括 PI3K 亚基、PDK1和mTORC2等分子的催化作用。AKT 激活的前提是其从细胞质向膜的转移，在膜上聚集。聚集后，AKT 与磷脂酰肌醇 3，4，5-三磷酸（PIP3）结合，通过 PDK1 激活 T308 位点开始 AKT 的磷酸化，随后 mTORC2 通过刺激 S473 位点完成 AKT 的激活。本研究发现，在 IGF-1 的刺激下，TMCO3 能够促进 AKT 在膜上的聚集并参与其激活。随后，研究人员发现这种激活是由于 TMCO3 上第 85 位丝氨酸残基受到刺激所致，从而为 AKT 上游调节分子提供了新的潜在靶点。

TMCO3 在体内和体外促进肝细胞癌的增殖和转移

为了更深入地探究 TMCO3 在肝细胞癌（HCC）中的作用，研究人员在 C57BL/6 小鼠体内通过流体动力学共注射了 c-Met 和 N90-β-连环蛋白构建体以及 PT3-Ctrl/TMCO3（小鼠）质粒。随后，研究人员分别构建了 MHCC97H 过表达 TMCO3 和 HLF 敲低 TMCO3 的稳定细胞系，并验证了它们的 mRNA 表达水平。为了进一步探究 TMCO3 对肝细胞癌（HCC）转移的影响，研究人员使用 MHCC97H 细胞系的对照组和过表达 TMCO3 组构建了原位异种移植模型和裸鼠尾静脉模型。六周后，与对照组相比，过表达 TMCO3 组显著增强了 HCC 细胞在肝脏中形成继发性病灶的能力。体外实验中，集落形成实验和 CCK-8 实验表明，TMCO3 过表达导致 MHCC97H 细胞增殖增加和集落数量增多，而在 HLF 细胞中敲低 TMCO3 则产生了相反的结果。此外，迁移和侵袭实验表明，过表达 TMCO3 的 MHCC97H 细胞迁移和侵袭能力增强，在伤口愈合实验中也观察到了类似的效果。而在 HLF 细胞中敲低 TMCO3 则产生了相反的效果。

TMCO3 在体内和体外均促进肝细胞癌的增殖和转移

总的来说，本研究结果表明 TMCO3 能够在体内和体外促进肝细胞癌（HCC）的进展和转移。

结论

总之，本研究显示，在肝细胞癌（HCC）中高表达且具有高 m6A 修饰水平的 TMCO3 分子通过 PI3K/AKT 通路参与 AKT 的调节，最终促进肝细胞癌的发展。这些发现表明 TMCO3 可作为肝细胞癌的有用生物标志物，靶向 TMCO3 的治疗策略可能为肝细胞癌提供潜在的治疗途径，尤其是对于 PI3K/AKT 通路高度激活的肝细胞癌患者。

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