摘要：我国是胃癌发病大国，其中进展期胃癌患者占大多数，当前局部进展期胃癌的围手术期诊疗模式已有了深刻变化。患者在新辅助治疗后接受胃癌根治术并联合术后辅助治疗已成为东西方胃癌诊疗指南逐步推荐的诊疗流程。新辅助治疗可使胃癌降级降期，有助于胃癌根治术的顺利开展，并且可根据

文章来源： 国际外科学杂志, 2024, 51(5)

摘要

我国是胃癌发病大国，其中进展期胃癌患者占大多数，当前局部进展期胃癌的围手术期诊疗模式已有了深刻变化。患者在新辅助治疗后接受胃癌根治术并联合术后辅助治疗已成为东西方胃癌诊疗指南逐步推荐的诊疗流程。新辅助治疗可使胃癌降级降期，有助于胃癌根治术的顺利开展，并且可根据治疗反应进一步筛选药物，经验性指导辅助治疗。但新辅助治疗后，肿瘤组织及机体全身势必也会产生一系列变化，对胃癌根治术的实施过程、术后管理产生影响。因此，本文拟围绕胃癌新辅助治疗的指征和进展、根治术的实施时机、技术要点和术后并发症等方面进行探讨，以期为业内同道提供借鉴和参考。

1 胃癌新辅助治疗的指征和进展

近20年来，多国学者对于胃癌围手术期治疗模式开展了大量研究，特别是对于胃癌新辅助治疗的应用和指征。2006年，英国的MAGIC研究奠定了胃癌新辅助化疗＋根治性手术＋辅助化疗的围手术期治疗模式[4]。而德国的FLOT4-AIO研究则推荐cT2Nany或T1N0以上更早分期的患者接受术前的FLOT(多西他赛＋奥沙利铂＋氟尿嘧啶)三药联合化疗方案，以替代欧美主流的ECF(顺铂＋环磷酰胺＋氟尿嘧啶)/ECX(表柔比星＋顺铂＋卡培他滨)方案，且能够使局部进展期胃癌患者获得生存获益[5]。

相较而言，基于东亚人群的胃癌新辅助治疗系列研究则有不同的侧重。笔者单位牵头的全国多中心RESONANCE临床试验结果显示，对于临床分期为Ⅱ～Ⅲ期的胃癌患者，相较于手术联合辅助化疗，围手术期化疗结合胃癌根治术能够在安全性指标相似的情况下，将患者的3年无病生存率(Disease-free survival，DFS)由53.8%提升至61.7%，显示了术前新辅助化疗给患者带来的生存获益[6,7]。同样我国由北京大学肿瘤医院牵头开展的多中心随机对照研究(RESOLVE研究)则纳入了cT4aN＋M0/cT4bNanyM0的胃癌或食管胃结合部腺癌患者，3年生存随访结果揭示了胃癌患者围手术期应用SOX(替吉奥＋奥沙利铂)化疗方案治疗效果不劣于围手术期XELOX(卡培他滨＋奥沙利铂)方案，并且优于仅行术后XELOX方案辅助化疗的患者[8]。基于上述研究结果，2023版《中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南》已推荐cT3～4aN＋M0或cT4bNxM0局部进展期胃癌患者接受术前新辅助化疗[9]。由此可见，东西方的指南对于胃癌接受术前治疗的适应证推荐并不完全一致。简而言之，欧美的研究者通常会推荐分期偏早(T2N0或T1N1以上)的患者接受术前新辅助化疗[10,11]，而东亚的研究者则将新辅助治疗的指征设定为T3及以上[12]，此种差异可能是由于东西方学术界对于胃癌根治术的淋巴结清扫的要求和界定不一致、治疗理念的不同而导致。

除了新辅助化疗，进展期胃癌患者术前化疗联合免疫或靶向治疗的研究也方兴未艾，以程序性死亡受体-1(Programmed cell death protein 1，PD-1)或程序性死亡受体配体-1(Programmed death-ligand 1，PD-L1)抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors，ICIs)疗法较为成熟。近期关于晚期胃癌免疫治疗的多中心随机对照Ⅲ期研究，包括Checkmate-649[13]、KEYNOTE-859[8]试验等，结果已体现出免疫治疗较传统治疗在提高客观缓解率及延长生存期方面明显获益。局部进展期胃癌免疫联合化疗相关研究均在进行中，已有大型队列研究证实了新辅助免疫联合化疗的安全性与单纯化疗相当[14]，并可进一步提高肿瘤的客观缓解率和病理缓解率，但目前尚未有大型随机对照研究结果公布，且长期生存获益与否仍需要进一步探究。随着胃癌围手术期免疫联合化疗开展应用，免疫治疗相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)也越来越多见。ICIs可通过免疫系统过度激活从而诱发多器官irAEs，累及血液、肾、皮肤、心脏和肺等，需要临床工作者在诊疗过程中加以重视[13]。

胃癌患者在接受新辅助化疗或新辅助联合治疗后施行手术时，将会面临与直接接受手术患者截然不同的生理状态和手术条件，若能对胃癌新辅助治疗后手术实施过程和术后恢复中的技术要点和难点有针对性地进行改进，将有助于减少围手术期并发症的发生，提高患者的生存期，提高生活质量。

2 新辅助治疗后胃癌根治术的手术的要点

虽然多项大型临床研究均证实与单纯手术相比，新辅助治疗似乎并不会增加术中并发症发生率，也并未有公开报道新辅助治疗增加了手术的技术难度，但目前多数的临床研究更加关注的是新辅助治疗的药物相关不良反应，对于外科手术相关的参数指标纳入并不详尽，因此不能简单归结为新辅助治疗对手术不会产生任何影响。相反，结合团队的研究和临床实践经验，笔者认为在胃癌新辅助治疗后施行胃癌根治术要着重注意以下几点。

(1)切除和清扫范围需要根据初始治疗前的影像学和分期来确定，而不是依据治疗后的肿瘤范围，以防止切缘不净的情况。虽然胃癌在新辅助治疗后多数能产生"降级降期"的现象，但退缩组织中残余的细胞级别的肿瘤仍可能导致肿瘤复发转移，因此放宽切缘的要求仍须审慎和进一步研究。

(2)缝合加固技术层面，在患者组织条件允许的情况下，尽可能将吻合口、器械吻合共同开口、胃/食管残端、十二指肠残端进行浆肌层加固或包埋处理，缝线可选择可吸收倒刺线或3-0或4-0可吸收线缝合。

(3)吻合方式的选择方面，笔者团队认为是否接受过术前治疗的胃癌患者之间并无显著差异，具体来说，远端胃切除后的Billroth Ⅰ式吻合、Billroth Ⅱ式吻合(联合Braun吻合)、Roux-en-Y吻合；近端胃切除后的食管残胃吻合、双肌瓣(Kamikawa)吻合、双通道吻合、间置空肠吻合等；全胃切除后的Roux-en-Y吻合、Overlap吻合术、π型吻合术等仍可安全施行[15,16]。但值得注意的是，术者应当根据术中探查及手术过程的情况灵活合理地选择吻合方式，适当减少吻合口和不必要的外科操作，以减少新辅助治疗后组织水肿、脆性增加、血管通透性改变而带来的吻合不确切问题。

(4)在开放或微创手术术式方面，早期关于新辅助治疗后外科治疗的报道多采用了开放手术[4,17]。但随着腹腔镜技术和机器人技术的推广应用，国内外诸多大型胃癌诊疗中心已将微创技术作为新辅助治疗后胃癌根治术的常规术式，并且纳入了包括腹腔镜、3D腹腔镜、机器人手术等微创术式的胃癌新辅助治疗研究报道未见开放和微创手术对新辅助治疗后患者的短期、长期预后产生影响[13,18,19]。

3 胃癌新辅助治疗后施行手术的时机选择

新辅助治疗的主要优势在于可使得胃癌肿瘤组织、胃周肿大淋巴结、区域外转移淋巴结明显退缩，从而达到肿瘤降级降期，提高手术R0切除率、肿瘤病理缓解率，延长患者生存。新辅助治疗结束和胃癌根治术之间的时间间隔尚无明确定论，需要根据新辅助治疗的方案、周期和患者的全身及疾病反应情况来综合判定。目前建议新辅助化疗后约4周施行胃癌根治术[13]，联合靶向治疗后6～8周施行手术[20]，而联合免疫治疗的手术时机尚需要更多的循证医学依据来确定。

4 重视新辅助治疗后胃癌根治术后并发症的预防和处置

新辅助治疗后，患者机体和术区将产生一系列相应的生理病理改变，包括：(1)肿瘤细胞变性，泡沫样细胞及间质细胞代替了原肿瘤细胞，肿瘤组织纤维瘢痕化；(2)周围正常组织渗出水肿，细胞壁变薄，细胞水肿，对消化道重建产生不利影响；(3)炎症反应，肿瘤及周围组织的淋巴细胞、浆细胞、多核细胞反复浸润，进一步加剧细胞通透性，增加细胞水肿[21]。上述病理生理改变，有可能增加胃癌根治术术中及术后的并发症发生率，值得研究者和临床工作者高度重视。

4.1 术中、术后出血

在RESOLVE研究中，新辅助治疗组与对照组(辅助治疗组)在手术出血量和手术时间方面均无显著差异[8]。但根据笔者团队的经验，接受新辅助治疗的患者往往容易出现血细胞三系降低、低蛋白血症等血液学和营养不良风险升高，术中因为组织水肿、渗出增加等影响手术视野，进而影响对胃周血管的分离解剖和确切结扎；而患者的凝血功能也可能受到新辅助治疗的影响，从而导致术后术区出血、渗血的概率升高。因此选择在新辅助治疗结束后的恰当时间节点手术、并针对患者术前全身状况进行合理优化是减少胃癌新辅助治疗后术中、术后出血的关键步骤。

4.2 吻合口漏

吻合口漏的发生与吻合部位的血运障碍、吻合口张力过大、吻合口远端狭窄或梗阻、患者的全身状态等因素密切相关[22,23]。一般接受新辅助治疗的胃癌患者远端出现狭窄或梗阻的概率不大，但新辅助治疗后患者的全身营养状态，以及吻合口附近组织的组织水肿、愈合能力差，导致吻合口漏的发生概率升高。

4.3 胰瘘

在日本开展的JCOG0001研究中，入组的49例接受新辅助治疗的胃癌患者中有6例(12%)术后发生了胰瘘[24]，而JCOG0210研究中，48例接受新辅助治疗的胃癌患者中有4例(8.3%)患者发生了胰瘘[25]，相较于总体胃癌术后人群的胰瘘发生风险更高[26]。诚然，日本的JCOG新辅助系列研究都是行包括第16组淋巴结的扩大清扫术，但新辅助治疗后患者的组织脆性、病理生理状态改变也是值得关注的重要原因。

5 总结

综上所述，随着胃癌围手术期治疗模式的演变，愈来愈多的局部进展期胃癌患者接受了术前新辅助治疗，加深对新辅助治疗后的胃癌根治术的技术要点、难点及术后并发症的科学认识和处置能力，将有助于进一步提高胃癌患者的围手术期安全性和生活质量。

参考文献

[1]

SungH, FerlayJ, SiegelRL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249. DOI: 10.3322/caac.21660.

[2]

中国胃肠肿瘤外科联盟. 中国胃肠肿瘤外科联盟数据报告(2014-2016)[J]. 中国实用外科杂志，2018, 38(1): 90-93. DOI: 10.19538/j.cjps.issn1005-2208.2018.01.20.

[3]

JoshiSS, BadgwellBD. Current treatment and recent progress in gastric cancer[J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 264-279. DOI: 10.3322/caac.21657.

[4]

CunninghamD, AllumWH, StenningSP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer[J]. N Engl J Med, 2006, 355(1): 11-20. DOI: 10.1056/NEJMoa055531.

[5]

Al-BatranSE, HomannN, PauligkC, et al. Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomised, phase 2/3 trial[J]. Lancet, 2019, 393(10184): 1948-1957. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32557-1.

[6]

WangX, LuC, WeiB, et al. Perioperative versus adjuvant S-1 plus oxaliplatin chemotherapy for stage Ⅱ/Ⅲ resectable gastric cancer (RESONANCE): a randomized, open-label, phase 3 trial[J]. J Hematol Oncol, 2024, 17(1): 17. DOI: 10.1186/s13045-024-01536-7.

[7]

WangX, LiS, SunY, et al. The protocol of a prospective, multicenter, randomized, controlled phase Ⅲ study evaluating different cycles of oxaliplatin combined with S-1 (SOX) as neoadjuvant chemotherapy for patients with locally advanced gastric cancer: RESONANCE-Ⅱ trial[J]. BMC Cancer, 2021, 21(1): 20. DOI: 10.1186/s12885-020-07764-7.

[8]

ZhangX, LiangH, LiZ, et al. Perioperative or postoperative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxaliplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy (RESOLVE): an open-label, superiority and non-inferiority, phase 3 randomised controlled trial[J]. Lancet Oncol, 2021, 22(8): 1081-1092. DOI: 10.1016/S1470-2045(21)00297-7.

[9]

WangFH, ZhangXT, TangL, et al. The Chinese Society of Clinical Oncology (CSCO): clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastric cancer, 2023[J]. Cancer Commun (Lond), 2024, 44(1): 127-172. DOI: 10.1002/cac2.12516.

[10]

LordickF, CarneiroF, CascinuS, et al. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up[J]. Ann Oncol, 2022, 33(10):1005-1020. DOI: 10.1016/j.annonc.2022.07.004.

[11]

AjaniJA, D′AmicoTA, BentremDJ, et al. Gastric cancer, version 2.2022, NCCN clinical practice guidelines in oncology[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2022, 20(2): 167-192. DOI: 10.6004/jnccn.2022.0008.

[12]

Japanese Gastric Cancer Association. Japanese Gastric Cancer Treatment Guidelines 2021 (6th edition)[J]. Gastric Cancer, 2023, 26(1):1-25. DOI: 10.1007/s10120-022-01331-8.

[13]

LiZ, ShanF, YingX, et al. Assessment of laparoscopic distal gastrectomy after neoadjuvant chemotherapy for locally advanced gastric cancer: a randomized clinical trial[J]. JAMA Surg, 2019, 154(12): 1093-1101. DOI: 10.1001/jamasurg.2019.3473.

[14]

SunYQ, ZhongQ, LvCB, et al. The safety and efficacy of neoadjuvant immunochemotherapy following laparoscopic gastrectomy for gastric cancer: a multicenter Real-world clinical study[J]. Int J Surg, 2024. DOI: 10.1097/JS9.0000000000001468.

[15]

中国抗癌协会胃癌专业委员会. 局部进展期胃癌围手术期治疗中国专家共识(2021版)[J]. 中华胃肠外科杂志，2021, 24(9): 741-748. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20210831-00351.

[16]

中国医师协会内镜医师分会腹腔镜外科专业组，国际食管疾病学会中国分会，中国食管胃结合部腺癌研究协作组，等. 食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识(2024年版)[J]. 中华胃肠外科杂志，2024, 27(2): 109-126. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20231212-00213.

[17]

YchouM, BoigeV, PignonJP, et al. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal adenocarcinoma: an FNCLCC and FFCD multicenter phase Ⅲ trial[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(13): 1715-1721. DOI: 10.1200/JCO.2010.33.0597.

[18]

吕剑波，尹玉平，张鹏，等. 新辅助化疗联合免疫治疗后腹腔镜胃癌根治术的安全性分析[J]. 中华胃肠外科杂志，2023, 26(1): 84-92. DOI: 10.3760/cma.j.cn441530-20220616-00265.

[19]

崔昊，崔建新，梁文全，等. 新辅助治疗对胃癌病人行机器人全胃切除术近期疗效影响[J]. 腹部外科，2023, 36(2): 94-101, 115. DOI: 10.3969/j.issn.1003-5591.2023.02.004.

[20]

LiuY, ZhangKC, HuangXH, et al. Timing of surgery after neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer: impact on outcomes[J]. World J Gastroenterol, 2018, 24(2): 257-265. DOI: 10.3748/wjg.v24.i2.257.

[21]

张珂诚，陈凛. 新辅助治疗后胃癌根治术的难点及对策[J]. 中国普外基础与临床杂志，2019, 26(7): 772-774. DOI: 10.7507/1007-9424.201906077.

[22]

GongW, LiJ. Combat with esophagojejunal anastomotic leakage after total gastrectomy for gastric cancer: a critical review of the literature[J]. Int J Surg, 2017, 47: 18-24. DOI: 10.1016/j.ijsu.2017.09.019.

[23]

DeguchiY, FukagawaT, MoritaS, et al. Identification of risk factors for esophagojejunal anastomotic leakage after gastric surgery[J]. World J Surg, 2012, 36(7): 1617-1622. DOI: 10.1007/s00268-012-1559-3.

[24]

WadaT, YoshikawaT, SekineS, et al. Pathological complete response at the para-aortic nodes as a possible surrogate endpoint in gastric cancer surgery with para-aortic node dissection after neoadjuvant chemotherapy[J]. Eur J Surg Oncol, 2022, 48(2): 333-338. DOI: 10.1016/j.ejso.2021.07.016.

[25]

IwasakiY, SasakoM, YamamotoS, et al. Phase Ⅱ study of preoperative chemotherapy with S-1 and cisplatin followed by gastrectomy for clinically resectable type 4 and large type 3 gastric cancers (JCOG0210)[J]. J Surg Oncol, 2013, 107(7): 741-745. DOI: 10.1002/jso.23301.

[26]

WuZ, YanS, LiuZ, et al. Postoperative abdominal complications of gastric and colorectal cancer surgeries in China: a multicentered prospective registry-based cohort study[J]. Sci Bull (Beijing), 2022, 67(24): 2517-2521. DOI: 10.1016/j.scib.2022.12.008.

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