摘要：近日，阿斯利康的卡匹色替片（capivasertib）获中国国家药监局（NMPA）批准上市，联合氟维司群治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。

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曲折前进的AKT药物开发。

撰文丨小唯

近日，阿斯利康的卡匹色替片（capivasertib）获中国国家药监局（NMPA）批准上市，联合氟维司群治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性且伴有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。

卡匹色替片为ATP竞争性抑制剂，可选择性靶向AKT1/AKT2/AKT3三种激酶亚型，是全球首个也是唯一一个上市的AKT抑制剂，2023年11月获美国FDA批准上市。2024年先后获批进入日本和欧盟。

实际上，AKT并不是最热门的药物研发领域，临床失败的故事屡有发生， 卡匹色替片是近两年来唯一成功上市的AKT抑制剂，完成成药性的验证。除了关注 卡匹色替片的潜力和市场前景， 业内也关注其它进入临床后期的管线有什么新进展和AKT抑制剂未来研发的方向。

乳腺癌必争之地

卡匹色替片获批上市基于CAPItello-291临床试验，临床数据显示：总人群中，HR+乳腺癌进展或死亡风险可降低约40%；AKT通路异常人群中，疾病进展或死亡风险降低50%。中位无进展生存期（PFS）方面，capivasertib联合组与氟维司群组相比，总人群中为7.2个月vs3.6个月，AKT通路异常人群中为7.3个月vs3.1个月。

作为首创新药， 卡匹色替片开启了乳腺癌治疗一个非常重要的新机制。根据《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识（2025版）》，HR+/HER2-乳腺癌约占所有乳腺癌的70%，其标准一线方案是CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，但CDK4/6抑制剂治疗进展后，后线治疗方案相对空白。

而 卡匹色替片在III期研究中，纳入约69%经CDK4/6抑制剂治疗的人群，无论是否经治，都显示出PFS上的获益。

乳腺癌是发病率较高的大瘤种，市场空间可观，显然是AKT抑制剂的首要切入和必争之地。阿斯利康年报显示， 卡匹色替片在2024年全年销售额达4.3亿美元，作为上市不到两年的新药表现不俗。有海外分析师认为， 卡匹色替片的峰值销售额可达38亿美元。

目前， 卡匹色替片还在继续开展乳腺癌方面的研究，正在进行一项一线治疗早期复发/局部晚期内分泌耐药（不可手术）或转移性HR+/HER2-乳腺癌的III期临床。相关数据预计将于2026年后公布。其他适应证方面也有所布局， 其针对激素依赖性前列腺癌正在开展III期临床研究。

曲折前进的AKT药物开发

AKT上承PI3K，下接mTOR，是PAＭ信号通路中关键节点，在调节代谢、细胞存活、血管生成等多种生物反应中发挥重要作用。AKT通路除了是癌症研究领域中很有意义的方向，在代谢中也起到关键作用。

然而AKT抑制剂的开发其实遍布挫折，很多产品半路折戟，在早期临床试验阶段即宣告失败。

第一个进入临床试验阶段的GSK-690693，因安全性问题在Ⅰ期临床阶段停止研发；礼来的AKT/RSK双靶点抑制剂LY2780301因有效性不足，于临床Ⅱ期终止开发；拜耳的BAY1125976、默沙东的MK-2206也相继失败。

更惨痛的可能是倒在III期临床的产品。罗氏研发的针对AKT三种亚型的小分子抑制剂ipatasertib，因为未达到临床终点，于2020年相继中止了两项III期乳腺癌临床试验。尽管后续在针对前列腺癌的研究中达到放射学无进展生存期（rPFS）的共同主要终点，但是未达另一个共同主要终点rRPF，也停止了针对这一适应证的临床研究。这款产品目前已不在罗氏的产品管线中。

包括已上市的 卡匹色替片，也在2024年6月宣布一项III期临床失败，这项联合化疗（紫杉醇）一线治疗局部晚期（无法手术）或转移性三阴乳腺癌（TNBC）的研究，在总人群和携带特定生物标志物改变（PIK3CA、AKT1或PTEN）亚组中，均未达总生存期改善（OS）的主要终点。

跨国药企的一系列失败，让AKT这个研发领域显得相对“冷”一些。据统计，全球有22款AKT抑制剂进入临床阶段。除了 卡匹色替片，目前进度较快、开发处于较为积极状态的是afuresertib。

Afuresertib的开发历程比较值得关注，它几经转手，最早由GSK开发，2014年GSK出售公司肿瘤业务时转让给诺华。2018年，来凯医药引进afuresertib（LAE002）全球独家权益。当时产品已完成卵巢癌、胃癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤等适应证领域的20多项临床I/II期研究。

来凯医药的官网显示，afuresertib正在开展二三线治疗局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌的III期临床；转移性去势抵抗性前列腺癌、卵巢癌的Ⅱ期临床；PD-1/L1耐药实体瘤、三阴乳腺癌的Ⅰ期临床。

去年7月，来凯医药公布afuresertib联合氟维司群，治疗标准治疗失败的局部晚期或转移性HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性Ib期研究的最终结果，18位PIK3CA/AKT1/PTEN变异的乳腺癌患者中，PFS为7.3个月。针对这一适应证，去年5月在中国启动了III期临床。乳腺癌显然是进度最快也是最重要的布局方向。

8月，公司又公布afuresertib联合信迪利单抗和化疗，针对抗PD-1/PD-L1耐药的特定实体瘤患者I期临床研究数据，多线治疗失败（包括抗PD-1和/或化疗）的晚期宫颈癌和子宫内膜癌患者对该联合方案产生积极应答。

不过，在afuresertib的开发中，也是喜忧参半。2024年1月，来凯医药发布公告，afuresertib联合紫杉醇治疗铂耐药卵巢癌的II期临床试验（PROFECTA-II）顶线数据，结果显示，afuresertib联合紫杉醇周疗可以降低疾病进展或死亡的风险（无进展生存期，PFS），但未达到统计学意义。

结语

只有一款药物上市的AKT抑制剂开发领域，乳腺癌会是最重要的切入点。潜力可观，但目前领域中依然有不少待攻克的挑战，已上市药物的适应证扩展、以及临床药物寻求上市之路尚充斥一些不确定性。

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本文来源：药创新

责任编辑：Sheep

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来源：顾氏萌兔