摘要：帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，其特征性症状包括运动障碍，如震颤、肌强直和运动迟缓。然而，除了运动症状外，认知功能障碍也是帕金森病的重要非运动症状之一，严重影响患者的生活质量[1]。研究表明，随着疾病的进展，多达80%的帕金森病患者最终会发展为帕金森病痴呆
陈洁钰, 梁春雨, 王芳, 朱永云, 祝柳慧, 陈建准, 刘彬, 杨兴隆
帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，其特征性症状包括运动障碍，如震颤、肌强直和运动迟缓。然而，除了运动症状外，认知功能障碍也是帕金森病的重要非运动症状之一，严重影响患者的生活质量[1]。研究表明，随着疾病的进展，多达80%的帕金森病患者最终会发展为帕金森病痴呆。帕金森病认知功能障碍包括注意力、执行功能、记忆、语言和视觉空间能力等多个领域的损害[2]。由于帕金森病认知功能障碍的发病机制复杂且涉及多种病理过程，如α-突触核蛋白的异常聚集、神经炎症、氧化应激和神经递质失调等，因此，寻找能够反映这些病理过程的生物标志物具有重要的临床意义。生物标志物不仅有助于帕金森病认知功能障碍的早期诊断和病程监测，还能为个性化治疗策略的制定提供依据。近年来，随着蛋白质组学、代谢组学等技术的快速发展，许多新的生物标志物逐渐被发现，尤其是在血液、脑脊液和唾液等体液中的研究进展迅速。这些生物标志物为理解帕金森病认知功能障碍机制提供了重要见解，但关于帕金森病认知功能障碍的体液标志物仍缺乏深入而全面的总结，并且仍需要进一步研究以验证其临床应用价值，并开发用于早期识别和监测帕金森病认知功能障碍的标准化生物标志物框架。
中国昆明医科大学第一附属医院杨兴隆团队在《中国神经再生研究（英文）》（Neural Regeneration Research）2026年第1期发表了综述文章。鉴于帕金森病相关认知功能障碍对患者生活质量和疾病预后的重大影响，识别可靠的生物标志物对于早期诊断、病程预测以及制定针对性治疗策略具有重要意义。该综述总结了近年来在帕金森病相关认知功能障碍生物标志物领域的研究进展，重点探讨了血液、脑脊液和唾液中特定蛋白质、代谢物及其他生物标志物的变化，并进一步阐述了帕金森病相关认知功能障碍机制的多样性，涉及蛋白质错误折叠、神经退行性变、炎症反应及氧化应激等病理过程。综述指出，通过将生物标志物与神经影像学及临床数据相结合，能够开发出有效的预测模型，从而提升帕金森病的早期诊断能力，并有效监测认知功能的进展。这一研究不仅深化了对帕金森病认知障碍机制的理解，还为开发改变帕金森病相关认知功能障碍病程的靶向治疗和干预措施提供了重要支持。陈洁钰为论文的第一作者，杨兴隆教授为通讯作者。
帕金森病相关认知功能障碍是显著的非运动症状之一。帕金森病相关认知功能障碍可以表现为轻度认知障碍（PD-MCI）或发展为帕金森病痴呆。帕金森病轻度认知功能障碍向帕金森病痴呆的进展严重影响患者的生活质量，可能与早期死亡的风险因素相关。因此，早期诊断和干预帕金森病轻度认知功能障碍具有重要的临床意义，有助于识别推动帕金森病轻度认知功能障碍进展的机制和新的治疗靶点，从而有效延缓甚至预防帕金森病痴呆的发生。此外，帕金森病轻度认知功能障碍的亚型表现出显著的异质性，涉及执行功能、记忆、语言技能和视空间能力等认知障碍。生物标志物的变化可能反映出认知障碍或痴呆在阿尔茨海默病和帕金森病中出现前数年的退行性过程。因此，为了评估帕金森病认知功能障碍的严重程度，迫切需要客观准确的生物标志物。尽管帕金森病认知功能障碍的确切病理机制尚不清楚，研究表明皮质和边缘系统中神经纤维缠结、淀粉样β蛋白斑块和路易体的出现与帕金森病轻度认知功能障碍和帕金森病痴呆的发生存在相关性[3,4]。综合来看，通过借鉴阿尔茨海默病诊断中使用的生物标志物框架（如ATN模型）[5]，研究人员可能会获得新的见解，潜在地改变帕金森病认知功能障碍患者的诊断和治疗策略。本文对体液中发现的生物标志物进行了全面综述（图1），重点介绍了它们对帕金森病认知功能障碍患者早期诊断和预后的价值。
图1 帕金森病认知障碍相关的病理机制及基于生物体液的生物标志物（图源： Chen et al., Neural Regen Res, 2026）
1. 与蛋白质错误折叠病理相关的生物标志物
α-突触核蛋白是一种内在无序蛋白，主要在突触前神经末梢表达，其病理性聚集物是帕金森病的关键标志。随着疾病的进展，病理性α-突触核蛋白纤维通过神经元表面的膜受体在神经元之间扩散，最终导致皮层系统的认知障碍。研究表明，边缘和皮层区域的Lewy小体（由错误折叠的α-突触核蛋白组成）与帕金森病痴呆密切相关[6]。然而，脑脊液中的寡聚或总α-突触核蛋白（o-α-Syn/t-α-Syn）水平与帕金森病患者认知能力之间的显著相关性尚未得到确定[7]。由于血脑屏障的存在，血液中的α-突触核蛋白水平显著低于脑脊液中的水平，这使得检测更为复杂。但利用超敏免疫分析法的研究发现，PDD患者的血浆α-突触核蛋白水平显著高于帕金森病轻度认知功能障碍和帕金森病认知功能正常患者，且与简易精神状态检查得分呈负相关[8]。尽管检测方法的差异导致了不同研究结果的不一致性，α-突触核蛋白的病理形式（如磷酸化、泛素化、硝化等）可能为理解PD的认知衰退提供更深层次的见解[9]。未来的研究应开发更精确的免疫测定法，以检测这些转译后修饰形式，从而确定与PD认知下降相关的特定α-突触核蛋白n形式。此外，结合其他生物标志物（如血浆α-突触核蛋白/Aβ40比率）可能会提高对PD认知衰退的预测准确性[10]。
Aβ是AD的关键标志物，也与帕金森病认知功能障碍有关。研究表明，脑脊液中Aβ42水平的降低与PD患者认知功能下降相关，尤其是从帕金森病轻度认知功能障碍进展到PDD[11,12]。尽管Aβ42在CSF中的水平显示出作为预测标志物的潜力，但由于腰椎穿刺的侵入性，采集CSF存在挑战。近年来，超敏技术的发展提高了外周血中生物标志物的检测精度。然而，关于帕金森病认知功能障碍患者血浆中Aβ40和Aβ42水平的研究结果不一致。一些研究显示，血浆Aβ42水平可能不适合作为帕金森病认知功能障碍的可靠标志物[13]，而其他研究则发现血浆Aβ40水平与PD患者认知下降密切相关[14]。特别是血浆Aβ42/Aβ40比率与认知功能下降和进展为AD痴呆的风险相关，显示出其作为早期筛查标志物的潜力[15]。研究者发现，帕金森病轻度认知功能障碍患者的Aβ42/Aβ40比率降低，Aβ42/Aβ40比率升高与更好的执行功能评分相关[16]。尽管研究结果存在差异，确认血浆Aβ水平在预测帕金森病轻度认知功能障碍和PDD中的关键作用仍然十分重要。将Aβ标志物与淀粉样蛋白成像及全面认知评估相结合，有助于更好地理解淀粉样病理在PD认知方面的作用。
Tau蛋白通过促进微管的形成并防止其解体，维持细胞结构的稳定性[17]。然而，Tau蛋白异常修饰（如过度磷酸化）会导致神经元内神经原纤维缠结的形成，这些缠结会损害细胞功能，进而引发认知衰退。尽管大多数研究表明脑脊液中t-tau水平无法预测PD患者的认知衰退，一些纵向研究发现，脑脊液中p-tau水平的升高与加速的认知衰退显著相关[18,19]。研究还表明，帕金森病认知功能障碍患者的脑脊液中p-tau181水平高于无认知障碍的PD患者，显示出其作为PD认知恶化生物标志物的潜力。此外，p-tau181/Aβ42比率与PD患者认知功能的下降有关，特别是在记忆和执行功能方面[19]。一些研究表明，血浆中的t-tau和p-tau181水平可以区分帕金森无认知障碍和帕金森病认知功能障碍患者，并且与认知表现的下降相关，尤其是在注意力和执行功能方面[14,16,20,21]。然而，部分研究未能发现血浆p-tau181水平与认知表现之间的相关性，他们认为p-tau181可能更适用于评估具有显著阿尔茨海默病样病理的患者（如PDD）的认知进展[22]。此外，血浆p-tau231和p-tau217等新兴标志物在识别阿尔茨海默病病理方面表现出高度特异性[23,24]，特别是在轻度认知障碍患者中，但其在PD中的预测效用仍需进一步研究。
2.神经退行性生物标志物
神经丝轻链蛋白（neurofilament light chain，NFL）是一种轴突胞质蛋白，在维持轴突结构完整性和神经信号传递中起着关键作用。当轴突受损或神经元死亡时，NFL会从细胞内部释放到细胞外空间，随后进入脑脊液和血液中[25]。NFL被视为监测和预测PD患者认知衰退程度的有前景的生物标志物。研究表明，帕金森病认知功能障碍患者的基线脑脊液NFL水平显著升高，NFL水平与认知表现较差和皮层结构的变化密切相关[26]。另有研究表明，较高的NFL水平能够预测随访期内PDD的发生[27]。尽管NFL作为PD早期认知衰退标志物的证据日益增加，其敏感性高但特异性不足，例如NFL易受年龄等因素的影响，对外周血NFL结果的解读需要更加谨慎。结合血浆α-突触核蛋白和NFL水平以及神经影像学和临床指标的综合模型，可用于全面评估PD的严重程度并预测PDD的风险[28]。
3.炎症与氧化应激相关生物标志物
星形胶质细胞中表达的胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在PD患者中显示出与认知功能衰退的相关性，尤其是在预测PDD和帕金森病轻度认知功能障碍向PDD转化方面表现出潜力[29,30]。尿酸因其清除自由基的能力可能具有神经保护作用，研究表明较低的尿酸水平与PD患者认知表现较差相关[31,32]。SIRT1蛋白在调节α-突触核蛋白降解、氧化应激和炎症反应中发挥重要作用，可能成为帕金森病认知功能障碍的潜在生物标志物及治疗靶点[33-35]。高同型半胱氨酸水平与帕金森病认知功能障碍之间的关系仍存在争议，但部分研究提示其可能通过影响脂质代谢和氧化应激在帕金森病认知功能障碍中发挥作用[36-39]。维生素D水平与帕金森病相关认知功能障碍的关系也备受关注，但目前的研究结果仍不一致[40-42]。其他炎症标志物如C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白介素-6和干扰素γ诱导蛋白10也被认为在PD认知衰退中具有潜在作用[43-46]。这些发现表明，探索神经炎症途径对于深入理解帕金森病认知功能障碍和开发潜在的治疗干预措施至关重要。
4.代谢反应标志
研究表明，甘油三酸酯升高与帕金森病轻度认知功能障碍相关，特别是在视觉空间和执行功能方面[47]。还发现，帕金森病轻度认知功能障碍患者的载脂蛋白A1、总胆固醇和高密度脂蛋白水平较高，提示这些脂质可能作为帕金森病轻度认知功能障碍的生物标志物，但可能存在性别差异[48]。此外，神经酰胺代谢紊乱与帕金森病认知功能障碍有关，特别是在无GBA基因突变的患者中，其水平升高与认知功能下降相关[49]。然而，现有研究样本量有限，需更多研究深入探讨神经酰胺代谢对帕金森病认知功能障碍的影响。
5.其他标志物
脑源性神经营养因子（BDNF）和胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）在神经元的生长和存活中发挥关键作用，研究表明它们的减少与帕金森病认知功能障碍的认知功能下降相关[50-53]。生长因子如表皮生长因子和胰岛素样生长因子-1也被发现与认知功能相关[54,55]。酶如泛素羧基末端水解酶和芳基磺酸酯酶A在蛋白质降解和α-突触核蛋白清除过程中起作用，其失调可能与帕金森病认知功能障碍的病理进程相关[56-58]。MicroRNAs通过调控神经退行性疾病相关蛋白的表达以及突触可塑性和记忆形成等过程，有望成为帕金森病认知功能障碍的生物标志物[59,60]。突触功能相关的生物标志物如神经粒蛋白（Ng）在突触损伤的检测中显示出潜力[61,62]。细胞外囊泡中的生物标志物，尤其是神经元来源的囊泡，携带的标志物如α-突触核蛋白、Tau蛋白和细胞因子等，可能为帕金森病认知功能障碍的临床诊断和预后提供有价值的信息[63,64]。
6.与代谢组学和蛋白质组学相关的标志物
研究表明，脂肪酸氧化途径的20种代谢物与帕金森病轻度认知功能障碍相关，其中九种代谢物对早期认知功能恶化有较强的预测准确性[65]。此外，研究还发现血清中1-油酰-sn-甘油-3-磷酸胆碱的水平与PD患者的认知功能呈负相关，表明其在诊断认知衰退中的潜在临床应用。脂肪酸、卵磷脂、长链脂肪酸和鞘脂类代谢的改变可能显著促进PD认知障碍的发展[66]。另一项研究还使用高通量抗体蛋白质组学方法，发现激肽原1可能是预测PD认知功能下降的潜在生物标志物，脑脊液中激肽原1水平的升高与认知功能测试评分的降低有关[67]。优化的蛋白质组学方法还识别出了不同唾液酸化的Serpin A1异构体，作为潜在的生物标志物，能够100%准确识别所有PDD[68]。总之，整合代谢组学与蛋白质组学能够为细胞功能提供重要的见解，帮助识别特定的生物标志物，进而深化对帕金森病认知障碍分子通路的理解，并推动新型预防或治疗策略的发展。
7.尿液和唾液中的生物标志物
尿液和唾液中的生物标志物由于取样方便和微创性更具优势。针对帕金森病认知功能障碍的唾液及尿液生物标志物研究仍然有限。研究发现，唾液中的总α-突触核蛋白水平升高与蒙特利尔认知评估评分降低存在负相关[69]，但另一项研究说明t-tau在唾液中的水平与认知评分未显示显著关系[70]。此外，多组学分析揭示了帕金森病认知功能障碍患者唾液中奈瑟菌属和乳杆菌属的显著相互作用[71]。尿液中犬尿氨酸水平与简易智力状态检查量表评分呈负相关，提示其可能是监测帕金森病认知功能障碍进展的有价值生物标志物[72]。尿液外泌体中Ser(P)-1292 LRRK2水平的升高与较差的蒙特利尔认知评估评分相关，显示其在识别认知衰退严重的PD患者中的潜在价值[73]。
综上所述，该综述汇总了近年来有关帕金森病认知功能障碍生物标志物研究的主要发现，并强调了其病理机制的复杂性与异质性。帕金森病认知功能障碍的机制涉及多方面，包括异常蛋白质聚集、神经递质紊乱、遗传风险因素、炎症反应、氧化应激及神经营养因子缺乏等。尽管标志物如α-突触核蛋白、Aβ42、p-tau181可能用于预测帕金森病认知功能障碍的发生与严重程度，但其在临床中的诊断价值仍不明确。研究表明，组合标志物（如Aβ42/Aβ40比率）可能更具可靠性，尤其是较低的Aβ42/Aβ40比率与执行功能障碍相关，而较高的p-tau181/Aβ42比率则与注意力和工作记忆减退相关。此外，血浆标志物如GFAP和NfL虽然可作为评估帕金森病认知功能障碍严重度的指标，但其特异性有限。氧化应激、炎症反应、神经营养因子及细胞外囊泡相关标志物为新型治疗靶点提供了可能性。尿液、唾液以及蛋白组学和代谢组学中的新兴生物标志物显示出潜在的应用价值，但仍需进一步验证。未来研究应着力于扩大样本量，开展多中心纵向研究，并整合生化、影像、临床和遗传标志物，以多模式方法提升诊断准确性。机器学习与多组学技术的应用，有望构建综合标志物模型（图2），从而实现帕金森病认知功能障碍的早期检测与个性化治疗，尤其是在疾病早期阶段，为及时干预及新型治疗效果的评估提供支持。
图2 建立帕金森病认知障碍的预测模型（图源： Chen et al., Neural Regen Res, 2026）
原文链接：https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-00592
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文章来源：Chen J, Liang C, Wang F, Zhu Y, Zhu L, Chen J, Liu B, Yang X (2026) Potential biofluid markers for cognitive impairment in Parkinson’s disease. Neural Regen Res 21(1):281-295.
来源：中国神经再生研究杂志
