Immunity丨黄志伟团队揭示γδ T细胞感知磷酸抗原激活免疫反应的分子机制

摘要：γδ T细胞是T细胞的一个独特亚群，因其T细胞受体（TCR）由γ链和δ链组成而得名。与常见的αβ T细胞不同，γδ T细胞具有独特的发育途径、组织分布和免疫功能，在免疫防御、组织稳态和疾病中发挥重要作用。表达γδ型TCR，多样性低于αβ TCR，但能直接识别病

γδ T细胞是T细胞的一个独特亚群，因其T细胞受体（TCR）由γ链和δ链组成而得名。与常见的αβ T细胞不同，γδ T细胞具有独特的发育途径、组织分布和免疫功能，在免疫防御、组织稳态和疾病中发挥重要作用。表达γδ型TCR，多样性低于αβ TCR，但能直接识别病原体或应激相关分子（如磷酸抗原、热休克蛋白），且无需MHC呈递。其中Vγ9Vδ2亚群作为γδ T细胞中占比最多的一类亚群，通过Vγ9Vδ2 TCR识别肿瘤和微生物产生的胞内磷酸抗原（pAg）诱导组装嗜乳脂蛋白（Butyrophilin，BTN）受体复合物（包括BTN2A1、BTN3A1、BTN3A2和BTN3A）激活免疫反应，这种“inside-out”（由内而外）的免疫激活是Vγ9Vδ2 T细胞亚群所特有的。研究表明，BTN家族蛋白通过胞内B30.2结构域感知pAg并通过其胞外IgV结构域募集并激活Vγ9Vδ2 T细胞，由于缺乏完整的BTN以及磷酸抗原诱导的BTN与Vγ9Vδ2 TCR复合体的结构数据，肿瘤等细胞胞内pAg信号如何通过BTN复合物由胞内传递至胞外并激活Vγ9Vδ2 TCR的分子机制未知。

2025年5月6日，哈工大生命科学与医学学部/生命科学中心黄志伟教授团队在

Immunity发表题为Phosphoantigen-induced inside-out stabilization of butyrophilin receptor complexes drives dimerization-dependent γδ TCR activation（磷酸抗原通过由内而外稳定嗜乳脂蛋白受体复合物驱动二聚化依赖性γδ TCR活化）的研究论文。该研究通过解析磷酸抗原结合状态下嗜乳脂蛋白家族受体（BTN）以及BTN-γδ TCR复合物的高分辨三维结构以及生化实验揭示了BTN家族复合物的组装和活性调控，以及配体诱导的BTN由内而外传导信号激活γδ TCR的分子机制，为开发靶向γδ T细胞的新型免疫疗法提供精确的结构模板和理论指导，对自身免疫疾病以及对肿瘤疾病的治疗具有重要意义。

3A1-3A2/3A3异源二聚体显示出比3A1同源二聚体更稳定的结构

在该研究中，团队首先解析磷酸抗原HMBPP（4-羟基-3-甲基-2-烯基焦磷酸）结合状态下三种BTN家族蛋白复合物（BTN2A1-BTN3A1，BTN2A1-BTN3A1-BTN3A2，BTN2A1-BTN3A1-BTN3A3）的高分辨冷冻电镜结构，在磷酸抗原HMBPP结合状态下，BTN2A1与BTN3A1以2:2的化学计量比形成四聚体结构；而BTN2A1-BTN3A1-BTN3A2/BTN3A3复合物则形成2:1:1的四聚体结构。结构比较发现，BTN3A1-BTN3A2/BTN3A3异源二聚体中的螺旋束（HDs）形成比BTN3A1同源二聚体更稳定的结构。这种增强的结构稳定性解释了BTN3A1-BTN3A2/BTN3A3异源二聚体比BTN3A1同源二聚体激活T细胞能力更强的原因。所以BTN3A2和BTN3A3本质上承担着BTN3A1受体活性的调控功能，尽管BTN3A2和BTN3A3不能直接结合pAg，但通过结构协同作用增强了BTN复合物介导的免疫应答。这一发现为理解BTN复合物激活、调控γδ T细胞活性提供新视角。

为阐明Vγ9Vδ2 TCR识别BTN的分子机制，课题组解析了HMBPP-BTN2A1-BTN3A1-BTN3A2-Vγ9Vδ2 TCR复合物的冷冻电镜结构，发现磷酸抗原HMBPP-BTN复合物引起Vγ9Vδ2 TCR的二聚化：其中一个Vγ9Vδ2 TCR胞外结构域被“夹”在BTN2A1与BTN3A2的IgV结构域之间，另一个Vγ9Vδ2 TCR胞外结构域与游离的BTN2A1 IgV结构域相互作用。这种识别机制显著区别于经典αβ TCR以1:1化学计量比识别MHC-抗原复合物的经典模式，揭示了Vγ9Vδ2 T细胞独特的免疫激活机制。该机制不仅显著提高了抗原信号敏感性，还赋予了γδ T细胞快速抗原响应的能力，反映了其在进化过程中为应对肿瘤和感染压力而进化出的特殊适应性。