摘要：已有研究表明，程序性死亡受体 1 （PD-1）/程序性死亡配体 1 （PD-L1） 这些免疫检查点抑制剂抗体的使用能使部分低水平乙肝表面抗原（ HBsAg ）慢性乙型肝炎（CHB）患者实现 HBsAg 阴转和血清学转换。但有关免疫检查点抑制剂抗体在慢性乙型肝炎

已有研究表明，程序性死亡受体 1 （PD-1）/程序性死亡配体 1 （PD-L1） 这些免疫检查点抑制剂抗体的使用能使部分低水平乙肝表面抗原（ HBsAg ）慢性乙型肝炎（CHB）患者实现 HBsAg 阴转和血清学转换。但有关免疫检查点抑制剂抗体在慢性乙型肝炎患者中的免疫相关不良反应问题也备受关切。

AB-101 是由临床阶段生物制药公司 Arbutus Biopharma (Nasdaq: ABUS) 开发用于跟其他药物联合治疗慢性乙型肝炎的一款口服 PD-L1 抑制剂，目前正在进行1期临床试验。预计 AB-101 可能具有相较于其他免疫检查点抑制剂抗体更短的半衰期，因此剂量调整或停药可能会让某些意想不到的安全性问题获得缓解。 AB-101 较好的组织渗透率让其在肝脏中具有更高的药物浓度，慢乙肝患者在使用该药时或许能比免疫检查点抑制剂抗体在肿瘤患者中使用更少的剂量。

为评估 AB-101 在健康受试者 （HS） 和核苷（酸）类似物 （NA） 抑制的慢乙肝患者中的特性，研究人员进行了一项 1a/1b 期研究。研究目前仍在进行中，其中健康受试者已完成单次递增剂量 （SAD） 和多次递增剂量 （MAD） 队列的用药已经完成，在荷兰阿姆斯特丹举办的2025年欧洲肝病学会年会（EASL2025）上，研究人员公布了该研究的初步结果。

AB-101-001 是一项双盲、随机、安慰剂对照的单剂量和多剂量 1a/1b 期研究，评估 AB-101 在健康受试者和慢乙肝受试者中的安全性、耐受性、药代动力学 （PK） 和 药效学 （PD） 。研究包含三部分，首先在多达 64 名健康受试者中进行单剂量递增试验，然后在多达 40 名健康受试者中进行多剂量递增试验，最后在多达 60 名使用核苷（酸）类似物治疗 HBV DNA 阴性的慢乙肝患者中进行多剂量试验。

在第 1 部分中，健康受试者以 6：2 的比例随机接受单剂量的 AB-101 或安慰剂 （PBO），在第 2 部分中，健康受试者以 8：2 的比例随机接受 AB-101 或 PBO每天一次 （QD），持续 7 天。第 3 部分慢乙肝受试者服用 AB-101 或 PBO 持续 28 天目前正在进行。通过不良事件 （AE） 报告、生命体征、身体检查、心电图和实验室评估在整个研究过程中监测安全性。搜集单次和重复剂量血样进行 PK 和 PD分析。PD是通过测量外周血细胞的 PD-L1 水平（受体占有率 [RO]）来评估的。

研究结果，迄今为止，高达 40 mg 的健康受试者 SAD 队列和高达 25 mgQD 的 MAD 队列 7 天用药已完成，并且 40 mg QD 持续 7 天的队列正在随访中。第 1 部分和第 2 部分中的所有受试者均为男性，总体平均年龄为 29.6 岁 （SD 7.2）。

AB-101 耐受性良好，没有严重不良事件 （SAE）、irAEs、3 级或 4 级治疗紧急不良事件 （TEAEs） 或因 TEAEs 而停药的报道。所有 AB-101 相关 TEAE （N=6） 均为 1 级。未报告具有临床意义的实验室、生命体征或心电图异常。

AB-101 Cmax 、 AUC 和 RO 存在剂量相关增加。单剂量 AB-101 后观察到 RO >30%，在相同剂量水平下重复给药时没有显著增加。10 mg 、 25 mg 和 40mg QD 持续 7 天的平均最大 RO 分别为 48% 、83% 和 94%，数据通过7天的随访。RO 的增加与 AB-101 血浆浓度的增加平行。AB-101 血浆浓度在给药后 ∼1 小时达到 Tmax 后迅速下降，表明该药使用后可快速分布到组织中。

健康人体临床血浆PK曲线与在临床前小鼠疗效模型中观察到的 AB-101 血浆PK曲线类似，这与其同时在肝脏和肿瘤中高浓度（≥5×血清转移 EC90） 相关且展现出受体占有率和靶点参与。

研究认为，健康受试者单剂量高达 40 mg 的 AB-101 和高达 40mg QD 的重复剂量持续 7 天安全性和耐受性良好。在外周血细胞中观察到 RO 的剂量反应性增加，这与 AB-101 血浆浓度的剂量依赖性增加相关。迄今为止，AB-101 的临床血浆 PK 曲线表明快速分布到组织中，反映了临床前疗效模型中看到的血浆曲线，该模型表现出高肝脏生物分布和靶点参与。第 3 部分对慢乙肝受试者的给药正在进行中，将提供可用数据，包括 RO 和 HBV 病毒学生物标志物。

来源：临床肝胆病杂志一点号