当肥胖遭遇脂肪肝，“沉默杀手联盟”如何被终结？

摘要：在中国，肥胖与脂肪肝的“共生”已成为代谢健康的最大威胁。这一组合不仅加速肝脏病变，更驱动糖尿病、心血管疾病等全身性并发症。本文将深入剖析肥胖伴脂肪肝的病理网络，并基于最新证据提出多维度管理策略。

*仅供医学专业人士阅读参考

在中国，肥胖与脂肪肝的“共生”已成为代谢健康的最大威胁。这一组合不仅加速肝脏病变，更驱动糖尿病、心血管疾病等全身性并发症。本文将深入剖析肥胖伴脂肪肝的病理网络，并基于最新证据提出多维度管理策略。

肥胖袭来，肝脏首当其冲
脂肪肝成国人最常见肥胖并发症

目前已明确，肥胖症与超过200种疾病存在关联，包括脂肪肝、糖尿病、卒中、冠状动脉疾病等[1]。在诸多并发症/合并症中，临床应对脂肪肝重点关注。肥胖的本质是能量代谢失衡，而肝脏是这一失衡的核心靶器官。

图1 代谢异常导致非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）从作用机制上看，超量饮食和胰岛素抵抗、脂肪组织扩张，会导致脂肪组织释放游离脂肪酸（FFA）和从头脂肪合成（DNL）FFA增多，使得肝脏甘油三酯（TGs）生成增多，超过转运负荷，在肝细胞中蓄积（脂肪变性）[2]。过量FFAS β氧化产生活性氧（ROS）和细胞毒性脂类，通过氧化应激和内质网应激激活炎性小体，导致肝细胞损伤、炎症细胞募集和凋亡/坏死，最终形成脂肪性肝炎（NASH）的组织学表型[2]（图1）。流行病学研究结果显示，在全球范围内，超重人群中NAFLD、单纯性脂肪肝（NAFL）和NASH患病率分别为70.0%、42.5%和33.5%，肥胖症人群中NAFLD、NAFL和NASH患病率分别为75.3%、43.1%和33.7%[3]。尤其需要注意的是，我国属于肥胖合并脂肪肝的“重灾区”。一项基于我国1577万成年人肥胖患病率及相关并发症的横断面真实世界研究证实，在中国肥胖总体人群中，最常见的并发症就是脂肪肝，肥胖患者合并脂肪肝的比例高达81.8%[4]另有文献指出，亚裔及中国肥胖人群脂肪含量高、皮下脂肪库少，容易发生脂肪的异位溢出以及内脏脂肪蓄积[5]，这使得相比白种人，亚裔人群在体重指数（BMI）较低的情况下，往往合并更高比例的内脏肥胖和肥胖相关的代谢并发症[6]。在一项研究中，与白种人和其他种族相比，亚裔人群的NAFLD严重程度较高，但其BMI（29.3kg/m2）显著更低[6]。

从肝脏到全身
肥胖伴脂肪肝的“级联效应”

众所周知，肝脏在血糖的调节方面起重要作用，由肥胖引发的肝脏脂肪病变将给代谢调节带来诸多负面影响（图2-3）：

图2 脂肪肝引发的一系列代谢异常及病变

肝-胰轴失调：肝脏脂肪堆积与胰岛素介导的肝脏葡萄糖生成抑制受损和肝脏胰岛素清除率降低密切相关，并加速胰岛β细胞受损。由此导致的全身性高胰岛素血症对全身葡萄糖代谢有重大影响，成为2型糖尿病（T2DM）发展中的一个重要致病因素[7]。肝-心血管轴联动：脂肪组织和脂肪变性的肝脏及其诱发的脂毒性通过释放炎症因子和C反应蛋白，诱发系统性低度炎症反应，进而引起血管特别是冠状动脉内皮细功能障碍，加速冠状动脉粥样硬化的进程[8]。NAFLD患者的特征性血脂异常表现为高甘油三酯（TG）血症、小而密低密度脂蛋白（sdLDL) 增加以及高密度脂蛋白（HDL）水平降低[8]。血液HDL水平降低通过影响胆固醇从外周向肝脏的逆向转运及其在肝脏的代谢过程，导致血液总胆固醇和LDL胆固醇水平升高，从而诱发或加剧动脉粥样硬化和心血管疾病[8]。肝-性腺轴干扰：肝脏脂肪沉积通过抑制性激素结合球蛋白（SHBG）基因表达，导致血清SHBG水平下降，而较低的SHBG通常导致循环中更多的游离和生物活性雄激素，加重多囊卵巢综合征（PCOS）妇女的代谢综合征[10]。最终，肥胖所引发的一系列“连锁反应”，将推动心血管疾病、生殖系统疾病（如不孕不育等）的发生，并可能增加某些肿瘤的风险，最终导致患者死亡风险升高[5]。研究证实，在代谢健康组，与非肥胖对照组相比，肥胖人群的心血管事件发生率高出2.66倍（95% CI，0.55-6.65，p[11]；另一项来自韩国的研究显示，与非NAFLD相比，NAFLD的心血管事件风险增加了41%（95% CI，1.40-1.43）[12]。

直面困难与挑战
肥胖与脂肪肝亟需重视

无论是NAFLD还是肥胖，均属于可防可控的慢性疾病。而且，随着对体重的控制，NAFLD也会随之改善。研究显示，超重或肥胖任人群，体重减轻≥5.0%），可使NAFLD风险降低约60%[13]。然而，尽管近年来我国对NAFLD、肥胖症的管理控制重视程度逐年提高，各种相关指南共识不断发布，但两者的诊疗仍面临诸多困难和挑战：一方面，在中国，受传统文化影响，肥胖常常被认为是一种富庶的象征和健康的表现，因此减重未被作为当务之急而获得家人和医学的支持[5]；另一方面，当前中国的肥胖症管理较欧美更为保守，药物治疗等干预模式开展相对滞后[5]。NAFLD领域同样存在类似问题，对疾病的认识与重视不足，未及时作出准确的筛查与诊断，由此导致的治疗延误在临床上屡见不鲜。对此，学界特别强调，要加强对肥胖与NAFLD的重视、筛查与诊断。《超重或肥胖人群体重管理流程的专家共识（2021年）》[14]明确指出，在对超重/肥胖进行评估时，除询问病史、评估患者的饮食等，还要进行肝功能、肝脏B超等检查。《肥胖症诊疗指南（2024版）》[15]亦提到，对于明确存在NAFLD的患者，可行腹部（肝脏）超声、肝脏瞬时弹性成像、腹部（肝脏）CT或MRI检查，采用肝纤维化4因子指数（FIB-4）、NAFLD肝纤维化评分（NFS），必要时通过肝脏活检病理进一步评估肝脏疾病进展。

积极应对肥胖及脂肪肝等代谢紊乱
合理选择药物、把握治疗时机是关键

事实上，随着医学研究的进步，减重治疗，尤其是减重药物治疗已实现跨越式发展。临床上不乏既能减重，同时还能降低脂肪含量，实现多重代谢获益的新型减重药物。

以胰高血糖素（GCG）/胰高糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂玛仕度肽为例，在GLORY-1研究[16]中，610名体重指数（BMI）≥28kg/m，或BMI≥24kg/m2且至少有一种体重相关合并症的中国成年患者按1:1:1的比例分配至每周一次皮下注射玛仕度肽4mg、6mg或安慰剂，为期48周。其主要终点为玛仕度肽治疗32周时体重较基线下降百分比和体重下降≥5%的比例。结果显示，在第32周和48周时体重较基线的百分比变化，以及体重较基线降幅≥5%、≥10%和≥15%的受试者比例上，玛仕度肽4mg和6mg均优于安慰剂(P[16]。在降低肝脏脂肪方面，由于胰高血糖素受体（GCGR）主要在肝细胞中表达，当肝脏GCG受体激活时，可直接影响肝脏炎症过程，减少肝脏脂肪变性，增强线粒体功能，刺激体内成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达和分泌，阻断核因子κB（NF-κB）激活，减少Kupffer细胞和损伤肝细胞促纤维化因子的表达和分泌，发挥多重的、直接的肝脏获益[17-19]。GLORY-1试验中部分参与者接受了核磁共振成像扫描，并通过核磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测量了肝脏脂肪含量（LFC）。结果证实，对于基线肝脂肪含量≥5%的受试者，使用4mg或6mg的玛仕度肽治疗48周可剂量依赖性地降低LFC，且降低幅度明显大于安慰剂组[16]。对于基线LFC≥10%的参与者，LFC的降低幅度更大，使用6mg玛仕度肽治疗48周，LFC平均相对降低率达80.2%[16]（图4）。

图4 玛仕度肽治疗48周时LFC的变化在多重代谢获益方面：玛仕度肽治疗48周时收缩压（SBP）、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、谷丙转氨酶（ALT）均明显降低（图5）。此外，研究还观察到血尿酸水平显著下降（相比安慰剂组，玛仕度肽组血尿酸下降50.75μmol/L），这在其他胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）的相关研究中并未观察到[16]。

图5 玛仕度肽治疗48周多种代谢指标变化可以说，应对超重/肥胖合并肝脏脂肪沉积、多重代谢紊乱，临床并不缺乏有效的药物。在此背景下，克服惰性，准确把握减重药物的干预时机至关重要。对此，《肥胖症诊疗指南（2024年版）》[15]明确指出：当超重且伴有至少一种体重相关合并症，如高血糖、高血压、血脂异常、脂肪肝、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、心血管疾病等，通过生活方式干预无法达到减重目标时，可在生活方式干预的基础上联合应用减重药物治疗。肥胖症通过生活方式干预无法达到减重目标时，可在生活方式干预的基础上联合应用减重药物治疗。

结语

中国超重及肥胖人群的代谢危机已迫在眉睫，其中，NAFLD作为核心并发症，既是代谢失衡的警示，也是连锁健康风险的起点。从能量过剩引发的胰岛素抵抗，到多重代谢紊乱催生的心血管疾病与肿瘤风险，这一恶性循环的破解亟需科学干预。

玛仕度肽等新型减重药物的临床突破，为打破肥胖与代谢困局提供了有力工具。其不仅能显著降低体重与肝脏脂肪含量，更能改善血压、血脂、尿酸等多重代谢指标，展现“一药多效”的潜力。

面对肥胖症，社会需摒弃“以胖为福”的陈旧观念，医疗体系亦应推动规范化诊疗，把握治疗窗口期。早诊早治，主动出击——因为代谢疾病的战场上，时间永远是最大的敌人。唯有公众意识提升、政策支持强化与医学创新并进，才能真正终结这一对“沉默杀手联盟”，为中国肥胖人群开启健康新篇章。

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