只“铟”你太美：Nature报道铟催化天然己糖和戊糖的水中烯丙基化

摘要：提到糖，很多人心中都会不自觉地涌起甜蜜的感觉。除了征服人类味蕾之外，糖类还是一种产量高、价格低廉且可再生的生物质原料，有望成为可持续化学制造的基石。前面这句之所以要加一个“有望”，是因为糖类原料与传统有机反应体系的兼容性有限，比如，有机金属试剂与未保护羟基的不

提到糖，很多人心中都会不自觉地涌起甜蜜的感觉。除了征服人类味蕾之外，糖类还是一种产量高、价格低廉且可再生的生物质原料，有望成为可持续化学制造的基石。前面这句之所以要加一个“有望”，是因为糖类原料与传统有机反应体系的兼容性有限，比如，有机金属试剂与未保护羟基的不相容性会导致竞争性质子解并阻碍C-C键形成。近年来，立体化学和功能丰富的糖类已在复杂分子合成中得到广泛应用，但糖类的使用和改性通常需要保护基策略，这大大降低了原子和步骤的经济性，增加了浪费和成本。总体来说，目前还缺乏充分利用糖类原料的工业化且环保的方法。例如，1-烯丙基山梨醇是聚丙烯澄清剂Millad NX 8000的基本组成部分，每年以吨级规模生产，目前的制造工艺基于Whitesides开发的金属 (Sn, In) 介导Barbier型无保护糖在水介质中的烯丙基化反应 (图1b)，然而，该反应需要使用超化学计量的锡，会形成大量不受欢迎的金属副产物。

图1. 研究背景及本文工作。图片来源：Nature

近日，美国伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校Scott E. Denmark与麻省理工学院Klavs F. Jensen等研究者合作在Nature 上报道了一种水相铟催化的葡萄糖和其他糖类烯丙基化，只需要催化量的铟，以及烯丙基硼酸或其频哪醇酯 (allylBpin) 作为供体 (图1c)。金属铟的回收甚至可以简化到仅需镊子夹出再用水冲洗即可，可重复使用且不损失催化活性。通过对反应参数的贝叶斯优化，该反应可转化为可放大的1-烯丙基山梨醇连续流合成工艺，收率和效率都相当让人满意。

图2. 葡萄糖烯丙基化的优化。图片来源：Nature

为了实现水性条件下未保护葡萄糖的烯丙基化，基于此前一篇水中使用allylBpin在铟金属催化下对酮进行烯丙基化的报道（J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 13824），作者首先考虑使用allylBpin。该反应中铟的催化效率优异，在反应结束时可以基本回收。作者使用等摩尔的葡萄糖和allylBpin与5 mol％的铟粉（325目，纯度99.99％）在环境温度下在水（1 M）中反应得到1-烯丙基山梨醇（1）作为唯一的反应产物，产率为67％，反应时间为20小时。对反应条件的筛选和优化表明：In(0)（1 mol%）的结果最佳，在1:1的水/乙醇混合物中，allylBpin为2.0当量，浓度为2.0 M，转化率为100%（图2）。此外，In(0) 经常形成单片铟箔，可以从反应中回收。成功优化葡萄糖的催化烯丙基化反应后，作者进一步探究了该反应的机理，发现硼酸可能是反应中活性最高的烯丙基硼物种。下一步，为了以化学计量方式生成烯丙基硼酸而不会出现酸-酯双相平衡的复杂情况，作者研究使用三氟硼酸钾盐 (BF3K) 作为硼酸前体。AllylBF3K市售可得且价格低廉，在硅胶存在条件下可在水中完全水解，得到烯丙基硼酸水溶液。随后作者再次评估了烯丙基化反应条件。烯丙基硼酸在反应条件下表现出色，可在短时间内实现完全转化。此外，除铟之外的所有反应成分均可完全溶解在单一液相中，反应副产物仅由硼酸组成，从而简化了纯化过程。较短的反应时间和均相反应条件使可靠地回收完整铟箔成为可能。

图3. In(0)的可回收性和可重复使用性研究。图片来源：Nature

为了探究铟箔在本文反应条件下的回收率和可重复使用性，作者进行了两项实验。第一个实验是使用单片铟箔进行大规模烯丙基化。阿拉伯糖在10 mmol规模上进行烯丙基化，得到产物9，产率为94%（图3a），而铟箔反应过程中仅损失0.3 mg，这意味着只需用镊子将催化剂从反应混合物中取出，催化剂的回收率就达到99.5%。第二个实验不仅旨在探究铟箔的可回收性，还探究其可重复使用性。使用同一片铟箔，从核糖烯丙基化反应体系中取出后，用水冲洗并用于下一次反应，如此重复五次。第一次反应产率（94%）和第五次反应产率（93%）相比没有明显变化（图3b）。此外，在五次实验后，铟箔仅损失了0.2 mg，占其原始质量的3.33%。这些实验最终证明，铟箔是该转化极其有效的催化剂，不仅可回收性高，而且可重复使用。

为了将该方法拓展到葡萄糖烯丙基化之外，作者在优化条件下考察了一系列易于获取的单糖（图4）。在使用allylBpin与铟粉 (A)、allylBF3K与铟粉 (B) 或allylBF3K与铟箔 (B) 的条件下，所有底物类别均表现良好，可以78-97%的产率获得所需烯丙基化产物。确定了主要非对映异构体为顺式。使用条件A，10小时后，从葡萄糖烯丙基化中获得烯丙基山梨醇 (1)，产率为88%，d.r.为6:1。与其他醛糖底物相比，使用烯丙基硼酸条件B，葡萄糖转化不完全，反应时间更长。在两种条件B和C中，条件B表现更好，1的产率为80%，18小时后剩余15%的葡萄糖。条件C不能实现令人满意的葡萄糖转化率。半乳糖和甘露糖的反应产率高达86-93%，半乳糖表现出比所有其他底物更高的非对映选择性（高达10:1）。虽然2-脱氧半乳糖的烯丙基化产率为 92-94%，但与其他底物相比，产物表现出明显较低的非对映选择性（2:1和1.3:1）。

图4. 底物扩展。图片来源：Nature

该结果与之前观察到的糖底物中螯合物控制的非对映选择性一致。烯丙基化条件A仅使用2 当量allylBpin即可获得86%的产率和1.8:1 d.r.的5。然而，条件B和C需要 6当量allylBF3K才能达到令人满意的产率。尽管N-乙酰半乳糖胺表现良好 (84%产率和3:1 d.r.)，但N-乙酰葡萄糖胺 (87%产率和1.4:1d.r.) 需要4当量的allylBpin。戊醛糖 (核糖、阿拉伯糖和木糖) 表现出高反应性，分离产率82-97%，且反应时间通常较短。果糖也以92-97%产率的产率烯丙基化。葡萄糖醛酸内酯和葡萄糖醛酸等多功能底物被烯丙基化，生成产物13（产率92%，4:1 d.r.）和14（产率84%，3.5:1 d.r.），相对酸或酯，醛的烯丙基化具有完全选择性。广泛的底物范围凸显了这种催化途径在糖类烯丙基化方面的强大和多功能性，而不仅仅是Millad NX 8000的烯丙基山梨醇合成。

最后，为了使这种新工艺适用于工业应用，作者利用铟的出色可回收性和可重复使用性，将In(0)作为固定催化剂加入填充床流动反应器中，从而以可放大的流动化学形式实现了天然葡萄糖的烯丙基化。他们还选择贝叶斯优化作为一种强大而有效的工具，从一组设计实验中获得最佳操作条件以实现最大产率。在产率最优条件下，他们进行了5小时的延长运行测试，得到了1.03克产物，对应于86.4%顺式异构体的分离产率，表明了最优条件的稳定性。而且，在高生产率条件下，铟损失相当于3.95 μg/min，大约每月0.17 g，考虑到反应器中含有0.6125 g的铟，大概需要108 天才会完全消耗。催化剂的缓慢损耗表明，负载型铟催化剂有望进一步在工业应用上得到发展。