摘要：淋巴细胞被广泛认为是肝移植后细胞排斥的主要介质。然而，针对淋巴细胞的常规免疫抑制方案，如钙调磷酸酶抑制剂、皮质类固醇或淋巴细胞消耗抗体，只能部分缓解排斥反应，同时会引起严重的副作用。这使得寻找新的免疫治疗靶点成为必要。

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淋巴细胞被广泛认为是肝移植后细胞排斥的主要介质。然而，针对淋巴细胞的常规免疫抑制方案，如钙调磷酸酶抑制剂、皮质类固醇或淋巴细胞消耗抗体，只能部分缓解排斥反应，同时会引起严重的副作用。这使得寻找新的免疫治疗靶点成为必要。

2025年5月7日，空军军医大学陶开山、窦科峰及Li Xiao共同通讯在Journal of Hepatology（IF=26.8）在线发表题为“Decoding the Resistin-CAP1 Pathway in Intermediate Monocytes Mediating Liver Allograft Rejection”的研究论文，该研究通过区分供体和受体细胞，描绘了同种异体移植排斥反应期间免疫细胞的动态景观及其在供体和受体之间的空间分布。

该发现强调了受体衍生的中间单核细胞在细胞排斥中的关键作用。使用CellChat配体-受体分析，确定Resistin-CAP1途径是中间单核细胞参与T细胞介导的排斥反应的关键机制。研究人员证实Resistin敲低显著减轻大鼠肝移植后的急性排斥反应，使用创新的纳米金技术显著延长受体的生存期。这些发现为同种免疫微环境的动态变化提供了见解，确定了中间单核细胞作为同种移植排斥反应中潜在的诊断和免疫治疗靶点。这项研究对推进同种异体排斥的非侵入性诊断技术和免疫治疗策略具有重要意义。

肝移植是终末期肝衰竭患者的唯一治疗选择。然而，10-30%的患者经历早期同种异体移植排斥(AR)，导致移植物功能退化。传统上将效应T细胞、效应B细胞和自然杀伤细胞的激活与肝脏同种异体移植物损伤联系起来。针对这种激活的免疫抑制剂包括糖皮质激素、抗代谢药、钙调神经磷酸酶抑制剂(CNIs)、哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)抑制剂和单克隆抗体。然而，使用非特异性免疫抑制剂(如中枢神经系统抑制剂)会对移植物产生负面影响。研究表明，大约15%-25%的患者在移植后接受他克莫司治疗时仍会出现AR。最近，免疫抑制治疗的主要终点已经从预防AR发展到优先保护长期移植物功能和预防免疫抑制相关的副作用，特别是肾毒性、恶性肿瘤和心血管事件。这种演变刺激了对新型免疫抑制剂的探索，以取代毒性广谱药物，如中枢神经系统。

了解肝移植后复杂的同种异体免疫微环境对于开发靶向免疫疗法和诊断生物标志物至关重要。供体来源的抗原呈递细胞(APCs)呈递具有同种异体移植抗原的主要组织相容性复合体(MHC) I和II，以激活宿主CD8和CD4 T细胞，引起由Fas-FasL途径、穿孔素/颗粒酶产生和促炎细胞因子分泌介导的移植物损伤。这种直接途径与早期T细胞介导的排斥反应(TCMR)有关，包括将先天免疫系统细胞(包括巨噬细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞)募集到肝脏，在肝脏中它们与效应T细胞一起介导移植物损伤，导致TCMR的临床表现。对移植物浸润白细胞控制TCMR的机制进行更深入的探索仍然是必要的。

机理模式图（图源自Journal of Hepatology）

该研究开创了空间转录组学在肝移植中的应用，提供了免疫细胞空间分布的综合分析，并辅以基于Souporcell的嵌合体评估。研究人员证明了中间单核细胞通过抵抗素-CAP1信号轴在T细胞介导的急性排斥反应中起着关键作用。使用纳米金-siRNA技术靶向这一途径有效地减轻了排斥反应并提高了移植物的存活率。这些发现有助于对移植排斥机制的新认识，并为肝移植中靶向治疗和诊断策略的发展提供了有希望的途径。

参考信息：

https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)00296-X/fulltext

来源：临床肝胆病杂志一点号