JECCR：红细胞，看错你了！科学家发现，红细胞与肿瘤细胞的直接或间接相互作用会促进肿瘤细胞表型变化，侵袭和迁移能力增强

摘要：单纯、沉默、背景板，这便是属于红细胞的刻板印象。在血液中，当白细胞、血小板与介导肿瘤转移的循环肿瘤细胞（CTCs）发生激烈搏斗的时候，似乎没人在意这群连细胞核都没有的氧气运输工从旁边路过都干了点什么。

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红细胞，血液中数量最庞大的细胞类型，被认为只负责完成氧气运输这项基础工作。

单纯、沉默、背景板，这便是属于红细胞的刻板印象。在血液中，当白细胞、血小板与介导肿瘤转移的循环肿瘤细胞（CTCs）发生激烈搏斗的时候，似乎没人在意这群连细胞核都没有的氧气运输工从旁边路过都干了点什么。

现在，终于有人揭露了红细胞的小动作。近日一篇发表在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research期刊上的论文首次提出——红细胞可不是什么沉默的氧气运输者，在促肿瘤转移这件事上有的是力气和手段！

西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉大学Harriet Wikman与德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心Harriet Wikman等人首次深入探究了肿瘤细胞与红细胞之间的相互作用，发现来自转移性乳腺癌患者或肺癌患者的红细胞与肿瘤细胞发生接触时，能够诱导其发生显著的表型和功能改变，包括细胞黏附性增强、迁移能力提升、内皮屏障破坏性加剧，并在动物体内模型中促进肿瘤细胞的远端扩散。

研究表明，PAK4蛋白是阻断该效应的潜在治疗靶点。另外，临床上，红细胞分布宽度（RDW）这一指标的升高与循环肿瘤细胞数量的增加以及患者预后不佳显著相关，提示RDW可能作为转移性癌症预后判断的新标志物。

在这项研究中，为探究红细胞与肿瘤细胞的相互作用，研究者们首先从健康供体（HD）、非转移性（M0）和转移性（M1）乳腺癌及肺癌患者中分离红细胞，并将其与多种肿瘤细胞系（MDA-MB-231、H1975等）进行体外共培养。

他们观察到，转移性癌症患者的红细胞与肿瘤细胞明显更易发生粘附和聚集现象，而来自健康供体、非转移性癌症患者的红细胞与肿瘤细胞的相互作用则非常有限。经过转移性癌症患者红细胞预处理的肿瘤细胞还表现出明显的形态改变，从圆形变为具有伪足的伸展形态，提示肿瘤细胞可能经历了促侵袭的表型转变。

为评估这种相互作用的功能影响，研究者们进行了迁移实验。他们发现，与转移患者红细胞共同培养后的肿瘤细胞迁移能力明显增强，且这一现象在直接接触和间接共培养条件下均存在，表明红细胞可能通过细胞间接触和分泌信号分子共同作用。同时，共培养后的肿瘤细胞黏附胶原蛋白和内皮细胞的能力显著提高，并更易破坏内皮屏障，表明红细胞可能在促进肿瘤血管外渗中发挥关键作用。

这一现象在斑马鱼的体内实验中得到验证，经转移性患者红细胞处理的肿瘤细胞在斑马鱼胚胎中的转移扩散能力明显增强。

为揭示这一现象背后的分子机制，研究者们进行了全转录组测序及蛋白质组学分析。结果显示，经转移性癌症患者红细胞处理的乳腺癌细胞出现了大量基因表达的改变，尤其是PAK4、VIM、PLS3等与细胞黏附、细胞骨架重塑及上皮-间质转化（EMT）相关的基因显著上调，还有E-cadherin、Keratin 5等上皮-间质转化相关蛋白表达显著变化。

进一步研究发现，这种基因与蛋白表达的改变直接影响了细胞骨架的动态变化。研究者们通过荧光显微镜观察发现，经转移性癌症患者红细胞处理的肿瘤细胞表现出明显的肌动蛋白结构重塑，且VASP蛋白在肿瘤细胞伪足区域的聚集，这会促进肿瘤细胞定向迁移。

值得注意的是，当研究人员使用特异性的PAK4抑制剂时，能够有效逆转红细胞对肿瘤细胞迁移及黏附的促癌作用，证实了PAK4通路在这一过程中发挥的关键作用。

最后，研究者们分析了乳腺癌和肺癌患者的临床数据。结果发现，患者的红细胞分布宽度（RDW≥14.5）值较高与循环肿瘤细胞（CTC）数量增加显著相关，且两者均独立预测较差的生存结局。将RDW与CTC计数（≥5个/7.5ml）联合分析时，对患者无进展生存期和总生存期的预测价值显著优于单独指标。这些发现表明，RDW联合CTC检测可能成为评估癌症预后的新型生物标志物组合。

另外，研究还观察到患者来源的CTC培养体系中存在红细胞与CTC的直接物理相互作用，这为实验室发现的红细胞促进肿瘤转移的机制提供了临床证据。