摘要：免疫球蛋白A肾病（IgAN）是我国成年人群中常见的原发性肾小球疾病，也是导致肾衰竭的主要疾病之一。由北京大学第一医院张宏教授联合澳大利亚乔治研究所Vlado Perkvic教授共同牵头、北京大学第一医院吕继成教授主要参与设计的TESTING研究，探索了糖皮质激

前言

免疫球蛋白A肾病（IgAN）是我国成年人群中常见的原发性肾小球疾病，也是导致肾衰竭的主要疾病之一。由北京大学第一医院张宏教授联合澳大利亚乔治研究所Vlado Perkvic教授共同牵头、北京大学第一医院吕继成教授主要参与设计的TESTING研究，探索了糖皮质激素足量方案和减量方案对IgAN的疗效和安全性，该研究历经10年，最终发现糖皮质激素减量治疗方案的疗效非劣于足量方案，且安全性更高。

高蛋白尿和低肾小球滤过率（eGFR）是IgAN肾衰竭的预测因素，然而，尚不确定蛋白尿和eGFR水平是否会影响糖皮质激素的疗效。本研究对TESTING试验进行了事后分析，以评估糖皮质激素治疗不同蛋白尿和eGFR水平IgAN患者的疗效和安全性。

研究方法

研究设计

TESTING试验是一项国际多中心、双盲、随机临床试验，入组2012年5月至2019年11月间503例IgAN患者。第一阶段接受足量糖皮质激素治疗，患者以1：1的比例随机口服甲基强的松龙（0.6-0.8mg/kg/d；最大剂量：48mg/d）（n=136）或匹配安慰剂（n=126），初始治疗2个月，随后的4-6月内按每月8mg/d逐渐减量至停药。第一阶段试验于2015年中止，中期研究结果提示，当前指南推荐的这种治疗方案有可能存在较高的不良反应风险，因此有必要对TESTING研究的方案进行适当的调整，以制定一个更为安全有效的糖皮质激素治疗方案。2017年3月重新开展试验，将甲基强的松龙初始剂量降低至0.4mg/kg/d（最大剂量32mg/d），将eGFR入组标准增加至30-120mL/min/1.73m²，并联合使用抗肺孢子菌药物以预防感染，治疗疗程为6-9个月，在整个研究期间持续最佳支持治疗。本研究对总体试验队列进行了事后分析。

入组标准

（1）肾活检证实的原发性IgAN；（2）eGFR在20-120mL/min/1.73m²之间；（3）24小时尿蛋白≥1g；（4）在入组前至少3个月接受最大剂量肾素-血管紧张素系统抑制剂治疗。

主要终点

首次发生eGFR较基线持续降低40%、需要肾脏替代治疗（包括移植或透析）的肾衰竭或因肾脏疾病死亡的复合终点。

次要终点

eGFR持续降低30%、40%和50%、肾衰竭、或全因死亡的复合终点以及主要和次要复合结局的单个因素风险。

探索性终点

评估甲基强的松龙对eGFR斜率和蛋白尿的影响。

安全性性终点

包括严重不良事件（SAE） 和特别关注的不良事件，包括需要住院的严重感染、新发糖尿病、需要住院的胃肠道出血、临床明显的骨折或骨坏死和心血管事件。

研究结果

患者基线特征

TESTING试验纳入了澳大利亚、加拿大、中国、印度和马来西亚共67家研究中心的503例受试者，总体平均随访期为4.2年（足量组5.7年，减量组2.6年）。基线时，137例受试者 (27%) 蛋白尿为1-

表1 患者基线蛋白尿水平

eGFR：估算肾小球滤过率（采用慢性肾脏病流行病学协作组公式计算）；IQI：四分位间距；IQR：四分位数范围。a：种族由受试者自行申报。b：局部组织学结果按牛津分型MEST评分系统进行评估。

表2 患者基线eGFR水平

eGFR：估算肾小球滤过率（采用慢性肾脏病流行病学协作组公式计算）；IQI：四分位间距；IQR：四分位数范围。a：种族由受试者自行申报。b：局部组织学结果按牛津分型MEST评分系统进行评估。

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主要终点和次要终点

甲基强的松龙可降低高蛋白尿和低eGFR水平的IgAN患者主要复合终点风险，且在不同基线蛋白尿和eGFR患者中疗效一致 （P交互值分别为0.53和0.68）（图1）。

图1 甲基强的松龙对比安慰剂对IgA肾病患者主要终点及肾衰竭结局的影响

基于基线蛋白尿水平和估算肾小球滤过率的亚组分析。在TESTING研究总体队列中，甲基强的松龙对比安慰剂对以下结局的影响：1.主要终点时间（复合终点：eGFR下降40%、需透析/移植的肾衰竭或肾脏病致死）2.肾衰竭发生时间：结果按基线蛋白尿（g/d）和eGFR（ml/min/1.73 m²）亚组呈现，以风险比（HR）及95%置信区间（CI）表示。

甲基强的松龙对eGFR持续降低30%、40%和50%、肾衰竭、或全因死亡的次要复合终点以及次要复合终点的单个因素风险，在不同蛋白尿水平和 eGFR水平的患者中疗效一致。在对足量组和减量组的单独分析中，甲基强的松龙降低了所有肾脏结局的风险，其疗效与基线蛋白尿或eGFR水平无关。

探索性终点

甲基强的松龙对IgAN患者eGFR斜率的影响

治疗2年后，安慰剂组患者总体eGFR年化下降速率为3.51mL/min/1.73m²，甲基强的松龙组患者总体eGFR年化下降速率为0.08mL/min/1.73m²，显著优于安慰剂组[3.43mL/min/1.73m²（95%Cl：1.28-5.58；P=0.002）]

。并且对于不同基线蛋白尿和eGFR水平的IgAN患者（P交互值分别为0.53和0.88），甲基强的松龙均可延缓其eGFR下降速率（图2）。

图2 甲基强的松龙对比安慰剂对IgA肾病患者年eGFR下降速度的改变绝对值

基于基线蛋白尿和eGFR水平的分析。本研究采用双斜率混合效应线性样条模型（残差方差-协方差矩阵为非结构化，节点设在第3个月），分析甲基强的松龙组与安慰剂组在2年治疗期间年度总eGFR下降速度的绝对差异。同时按照基线蛋白尿水平和eGFR分级进行了亚组分析。eGFR：估算肾小球滤过率。

甲基强的松龙对IgAN患者蛋白尿水平的影响

治疗6个月时，甲基强的松龙组患者蛋白尿水平较安慰剂组降低55.8%（95% CI：48.2-62.4%），并且对于不同基线蛋白尿和eGFR水平的IgAN患者（P交互值分别为0.14和0.67），甲基强的松龙均可改善其蛋白尿水平，疗效可持续至治疗第12个月（图3）。

图3 第12个月时甲基强的松龙对比安慰剂治疗IgA肾病患者蛋白尿较基线的相对变化

采用混合效应重复测量模型评估12个月时蛋白尿较基线的相对百分比变化。模型使用对数转换后的蛋白尿值，固定效应包括预设分层变量（基线蛋白尿、eGFR和E评分）、随机分组治疗、时间因素及治疗与时间的交互作用。为进行亚组分析，模型还纳入了基线蛋白尿和eGFR亚组与随机治疗的交互项，以及亚组与时间的交互项。eGFR：估算肾小球滤过率

安全性分析

甲基强的松龙组共报告37例严重不良事件（SAE），安慰剂组为8例。在不同基线蛋白尿和eGFR水平的患者中，甲基强的松龙组的SAE发生率均高于安慰剂组。研究期间未出现重大心血管事件。

风险-获益评估

综合评估显示，每治疗100例IgAN患者2.5年，甲基强的松龙预计可预防14例主要复合终点事件（包括7例肾衰竭事件），但会导致5例额外SAE。在基线eGFR较低的患者中，甲基强的松龙所致不良事件的绝对风险可能超过肾脏获益（图4），不过需注意的是，基线eGFR总体而言，甲基强的松龙治疗IgAN的绝对获益可能大于其风险，且在不同基线蛋白尿和eGFR水平的IgAN患者中呈现相似的风险-获益特征。

图4 甲基强的松龙对比安慰剂治疗IgA肾病2.5年间肾脏与安全性结局的绝对效应

采用泊松回归模型估算2.5年期间每100人-年的主要复合终点、肾衰竭及严重不良事件（SAEs）的年发生率。通过计算甲基强的松龙组与安慰剂组在各基线蛋白尿和eGFR亚组中的发生率差异，得出绝对风险差异值。eGFR：估算肾小球滤过率，SAEs：严重不良事件

研究讨论

通过对TESTING试验的事后分析，发现甲基强的松龙在不同基线蛋白尿和eGFR水平的IgAN患者中，均能一致降低患者肾脏事件风险、延缓eGFR年下降速率并减少蛋白尿。该事后分析结果为甲基强的松龙治疗不同蛋白尿水平和肾功能状态的IgAN患者提供了重要依据。

尽管针对不同IgAN靶点的药物层出不穷，但大多数都处于临床研究阶段，可及性不足。因此，准确识别糖皮质激素的潜在获益与高危人群具有重要临床价值。本研究优势在于数据源自迄今最大规模的IgAN糖皮质激素随机对照试验，随访期长于绝大多数同类研究，并且研究采用了eGFR斜率这一慢性肾脏病进展替代终点等多维度指标进行评估。不过该亚组基线eGFR

参考文献

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来源：医脉通肾内频道一点号1