摘要：中国创新药产业10年发展史，Biotech是当之无愧的主角。我们很高兴看到一批伟大Biotech公司的诞生，但更令人欣喜的是，越来越多不同领域的Biotech找到了自己的位置，走出了自己的道路。
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中国创新药产业10年发展史，Biotech是当之无愧的主角。我们很高兴看到一批伟大Biotech公司的诞生，但更令人欣喜的是，越来越多不同领域的Biotech找到了自己的位置，走出了自己的道路。
《中国创新药新十年、新征程》系列报道第二期聚焦的主题是“中国Biotech发展路径”。我们立足全球视野下的产业生态变化，重点讲述Biotech自己的发展故事，重点关注在产业大环境和企业小环境之下，Biotech如何作出关键选择，哪些因素塑造了他们的发展道路；我们更希望把一家家公司放在产业历史的坐标系中去观察，探寻企业发展背后的产业和历史逻辑。
2022年以来，中国Biotech公司的生存状况发生了很大变化。表象上，来自Biotech的创新药license out交易高频发生，也有越来越多公司开始宣告财务盈利；内在里，很多公司调整发展战略，经历或完成了认知改造，回归到Biotech的定位，不再执着于成为Biopharma。
如何理解这些变化？资本寒冬当然是一种最简化的解释，更深层的因素则是周期或者产业本身运行规律的力量。
当我们讨论中国Biotech公司的发展路径时，不止于讲述一家家Biotech公司的生存个案，更是去厘清具有普适性的产业逻辑如何影响Biotech不同发展阶段的战略决策。我们希望这个底层的逻辑框架不仅能够解释过去10年的行业变化，也能适用于理解下一个10年的种种变化。
Biotech的钱从哪里来？
资金毫无疑问是推动生物医药创新和制约公司发展的一个核心要素。可以说，Biotech公司的整个生命周期中，始终都在面临“找钱”和“花钱”的问题。
在资本市场繁荣的时期，风险投资机构（VC）的钱会占据主导地位，他们的取向和审美也就左右了Biotech的业务形态。过去10年的前半程，国内VC资金首先追逐的是“大靶点的中国化”，这使得布局PD-1、BTK、EGFR等海外成药大靶点的跟随者普遍超过100家。而当VC资金在大靶点上的投资达到充分饱和时，他们也会提升风险偏好，投向更早期的技术和靶点，以兴奋和乐观买进对于新技术的高回报期待。
2020年突发的新冠疫情一度助涨了这种情绪，国内也一度出现了RNA的技术平台投资热潮，即便是专业的从业者也都曾相信新技术将拯救世界。
有经验的Biotech掌舵人都知道，在资本市场筹款的最佳时机不是你需要钱的时候，而是在你能筹到钱的时候。能否筹到钱，公司层面看产品研发是否达到里程碑节点，行业层面则看宏观经济形势下资本对于生物技术的普遍情绪。
如果风险资金对生物技术失去信心，或者对某些特定的技术领域失去信心，那么资金就会停止流入。如果我们观察纳斯达克Biotech公司的股价表现，会发现资本对于Biotech的投资窗口打开和关闭了很多次。从1992年算起至今30年，Biotech在美股已经经历了4个明显的大的资本上下波动周期。
这就意味着，每一家活下来的Biotech都会遭遇泡沫破灭后的一段资本保守时期，一般也被称为“后风险投资时代”。在这个阶段，许多Biotech公司很难筹到资金。而当一级和二级资本市场的“资金缺口”都极其巨大的时候，大型制药公司就会成为Biotech最好的朋友，他们给出的钱几乎就是Biotech的“救命钱”。可以说，Biotech和风险投资以及大型制药公司之间的关系就像是一种周期性的“恋情”。
不过与资本市场周期相对应的是，大型制药公司也有自身的业务周期，这主要是由公司核心产品都会面临专利悬崖决定的。核心产品百亿美元级别的收入波动会让大型制药公司持续调整业务战略。大型制药企业差不多每8到10年就会发生一次大的业务战略调整。
尽管百亿美元超级重磅炸弹在今天看起来仍层出不穷，但全球制药行业已经进入一个“大单品稀缺”的时代。制药巨头未来5年有大量重磅药品的专利保护和市场独占即将到期，面临着巨大的收入萎缩风险，仅百时美施贵宝一家就有近 90% 的产品收入面临专利到期风险 —— 这是一个需要迅速填补的巨大市场空白。
对于全球的Biotech公司来说，这都是一个史无前例的与大型药企达成交易的超级周期。在这个周期里，Biotech的研发方向也不可避免地要向大型药企的审美靠拢。
总的来说，大药企迫切需要填补支柱产品到期后的收入缺口，它们当下在肥胖、自身免疫性疾病和神经病学等领域积极寻找资产，是因为这些市场的容量足以容纳多款重磅炸弹。因此那些在上述领域拥有临床后期阶段资产的Biotech公司更容易成为大型制药公司的收购和交易目标；对于处于早期阶段Biotech来说，吸引大型制药公司的兴趣就很困难了，除非是处在ADC、GLP-1这样的热门领域。
风险投资人可以选择不再投资生物技术公司，远离这个行业，但是大型制药公司没有选择，他们也不会这样做。
当然，Biotech并不是在风险投资机构和制药企业之间做非此即彼的选择，三者之间也不是排他竞争关系，而是一个复杂的、互为补充的产业三角。
更理想的情况下，这是创新和市场的接力——Biotech在获得风险投资并把产品推至临床阶段产生数据之后，就能以更具吸引力的条件再从大型制药公司获得资金和商业化的支持。投资人得以退出，大型制药获得产品并通过市场创造利润。
资金来源变化背后：技术和产品的热潮轮动
钱从哪里来如此重要，以至于当它发生重大结构性变化时，Biotech公司的业务战略和方向也要做出相应的改变。Biotech的钱是主要来自VC，还是主要来自大药企，其实隐藏着生物医药行业在“技术”和“产品”两种价值之间的一个热情轮转。
自2000年以来，从技术平台狂热回归到产品的故事总是反复上演。技术平台狂热往往都是风险投资机构驱动的，回归到产品则是大型制药公司驱动的。
在技术平台狂热的时候，Biotech引领新的技术潮流，可以从VC那里更容易获得资金，往往掀起创业热潮。但令人沮丧的是，大多数技术变革只是一种进化，并不会发生预想中的新药研发革命。热切的投资者高估了技术的可行性，而低估了行业的复杂性。当资本热潮退去，创业公司最终发现，谁能烧出更大的技术平台不是最终的答案，大型制药公司看重的是一家公司到底能不能把技术平台转换成具备商业价值的产品。
举一个比较有意思的案例。在20世纪的80年代和90年代，植物分子载体技术兴起，这是一种重组蛋白制造技术，利用植物生物技术生产重组蛋白药物。这个行业有两家先驱公司，分别成立于上世纪的80年代末和90年代初。到了90 年代中后期，第二波企业开始进入这一领域。一直到2012 年，基于该技术的第一个产品才成功上市。
2015年发表的一项研究找到该领域 16 家最杰出的公司进行访谈，当时4家已经停业，2家被收购，其他还都是中小企业。这项研究试图理解每家公司在从成立到最终停止运营或改变所有权的不同发展阶段所做关键决策的背后考量。比如公司成立初期是如何融资的？公司最初的目标是什么？发展战略和退出战略是什么？产品选择策略是怎样的？
虽然这是一项对植物分子技术领域Biotech公司的研究，但是这些研究的主题和结果显然对医药领域的所有Biotech公司也都适用。
不同来源的资金对公司的运营主导权会有不同的诉求，Biotech的融资策略必须仔细斟酌，以支持公司的发展计划。包括上述公司在内的所有Biotech公司在寻找资金时都会面临选择与取舍的问题：是直接拿风投机构的钱，还是与大公司合作，还是拿政府资助和补贴？
上述研究所涉及的公司中，凡是在 20 世纪 90 年代科技股繁荣时期组建的公司，都选择了风险投资并取得了成功。也就是说，Biotech在投资机构对生物技术投资有强烈兴趣的时期站稳脚跟，会有更大的成功可能。
在另外一个关键问题上，当这些公司被询问当初创业的基础是“技术”还是“产品”时，只有4家公司回答是由明确定义的目标产品驱动的，而大多数公司是由平台技术驱动的。在公司成立阶段，大家对新技术保持“天真”的兴奋和乐观没有问题，但是，许多Biotech公司长期都在致力于改进技术，不断烧钱，给公司的营运资金带来压力。他们并没有意识到新技术平台的开发风险，又普遍低估了产品的开发周期，大多数公司花费5年左右才确定一款产品，有的公司甚至花了9年时间。
冗长的产品开发时间会带来致命的风险和后果。在这个漫长过程中，资本市场可能已经从盛到衰，专利格局和市场环境也在不断变化，各种意料之外的问题不可避免的出现，例如可能被其他开发出更好的替代疗法的公司超越，这些会导致公司失败的风险成倍增加。
虽然很多Biotech公司在产品选择上存在错误，但是最终成功的公司都会理解从技术到产品转换的重要性。他们尤其关注大型制药公司想要购买什么样的产品，甚至有的公司的核心战略就是开发一款能被大公司引进的产品，最终整个公司也被收购。多数Biotech则是通过产品对外许可来实现收入，就像现在国内很多公司所做的这样。他们大多有非常明确的战略和业务路径，比如，拿到风险投资后在在完成 II 临床试验之前IPO上市，或者将产品开发推进到II期临床阶段，然后吸引一个更有实力的合作伙伴来分担产品后续开发的成本和风险。
当然也有Biotech公司转型成为一个合同研究组织(CRO)，通过自己的技术和服务创造现金流和利润。活下来的Biotech公司都表现出了一定的灵活性，有些在保持现金流动性的同时，甚至从根本上改变了他们的商业计划，改变的能力和适应性是他们成功的关键。
2018年以后，风险资本是中国创新药产业发展的主要资金来源，但是在行业发展的前期，资本的涌入并没有导致技术平台的狂热，它们追逐的是确定性更强的license in模式和fast follow类药品。直到2020年之后，投早、投小、投技术才成为趋势，国内真正出现了一批由前沿技术驱动的Biotech公司，也就此融入到了全球“从技术到产品”周期循环的发展逻辑中。
当我们谈论中国Biotech近两年面临的“时代风向转变”，我们谈的实际上也是生物医药技术和产品周期的热潮转变。一些公司敏锐地嗅到这种转变，他们快速认清形势，并快速决策和快速转型，不管是对外BD拿到现金流，还是被大药企收购走向了最终归宿，只有最敏捷、务实，适应性最强的公司才能看到胜利的曙光。
Biotech成为Biopharma的窗口期
Biotech聚焦技术，Pharma聚焦产品，这种全球性的在过去30多年里已经越来越清晰。这一生态体系的现实结果就是生物医药领域的技术创新高度活跃，但是商业化终端的话语权始终掌握在大药企手中，市场领导者难以被撼动，Biotech通往Biopharma的门是非常狭窄的。
历年上市新药来源的数据能说明这一点。1997-2002年间，美国批准的新产品有近 40% 来自Biotech公司；到了2010-2020年，美国FDA批准的全部50款FIC肿瘤药物，46%是由小型Biotech独立发现，只有14%来自大型药企，若将合作项目计入，Biotech参与比例更高，达62%，远超大型药企的26%。但是另一方面，2024年营收最高的10家医药公司都是综合性大药企，没有生物技术公司的身影。
其他行业的情况并不是这样的，小型创业公司通过颠覆性的技术创新可以从中获取最大化商业收入回报，彻底改变行业的市场格局。生物医药领域为什么会如此不同？本质原因在于每个行业的初创企业所面临的商业化环境不尽相同。
商业化环境，是企业将创新技术转化为产品所面临的经济环境和战略机遇，也决定了初创企业的商业化战略是与现有的市场领导者合作还是竞争。更进一步的考量，是融入已有的商业体系和价值传导链条，还是从头创建一个新的？两者的投入和产出比如何？
具体到生物医药领域而言，从零开始建设商业化体系可以让Biotech进入商业化市场，直接与更成熟的制药企业竞争，但是要面临巨大的资金投入和竞争压力；如果选择与成熟的大型制药企业合作，无论是license out、共同开发，甚至是直接被收购，都会使创新直接纳入已经成熟运作的商业价值网络当中，但也就消除了通过创新取代成熟商业体系的可能性。
总的来说，当下的Biotech公司在商业化方面处于更大的劣势地位。在大多数情况下，以研究为导向的Biotech公司，在商业化过程中都选择至少一家制药公司合作，因为他们需要获得大型制药公司提供的市场资源。在市场营销方面，Biotech公司也基本上都放弃了与制药公司的正面交锋。今天的大型制药公司如果说有什么不同的话，那就是它们变得更加庞大了，并购不断创造出更大的行业巨头，加强了他们在商业化上的传统优势。如今一个超级重磅炸弹药物通常是一个全球化销售的产品，没有Biotech公司能够与大型制药企业在这方面竞争。
当然，这种产业格局也不是完全固化的。大型制药公司对Biotech的创新越来越依赖，已经在改变两者在产业体系中的力量平衡，以至于大型制药公司正在改变与Biotech的合作性质和模式，不仅体现在交易的结构上，更体现在他们对Biotech合作伙伴的态度上。一些合同外包组织（CSO）的出现，也让Biotech除了和大型制药企业合作外有了更多选择的机会。也就是说，Biotech即使和大型制药企业合作，也有了更多谈判话语权，有机会分到更大的商业蛋糕。
所以，当我们讨论Biotech成为Biopharam的窗口期，其实就是在谈论Biotech能够自主商业化的窗口期，也就是Biotech手握的产品选择自主商业化比和现有大型制药企业合作能创造更好投入产出比的窗口期。
产品的市场竞争力始终是第一位的。Biotech公司的鼻祖之一安进于1980年成立，在1989年就迎来了首款上市药品Epogen(重组人促红细胞生成素)，第二年销售额就飙升至1.4亿美元；1991年，其第二款重磅产品Neupogen（重组人粒细胞集落刺激因子）获批上市，至此公司发展进入快车道。如今，一家Biotech想成为Biopharma，也至少需要两个世界级的重磅炸弹药品。
此外，一家Biotech公司从零创建一条新的市场商业链条，必须有充足的资金支持。只有现金流充裕和银行账户有大量存款的Biotech公司才能更加自主，而要想做大乃至成为Biopharma，资金来源则需要多元化，以巩固抵御风险的能力。
中国很多Biotech在这两年放弃了自主商业化的道路，也就暂时放弃了成为Biopharma。这种选择，与其说是立足当下的无奈的现实之举，倒不如说是受生物技术产业发展格局和规律的制约。
并不是每一家Biotech都要成为Biopharma，因为通往Biopharma的路是一扇非常窄的“门”。这个“窄门”的开合和风险偏好导向下的资本流动、大药企战略调整时的迂回反复、资本和产业方话语权的强弱转换，以及Biotech公司产品的市场竞争力都有关系。或许只有一切都恰到好处，这扇门才会打开。
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《中国创新药产业新十年、新征程》产研报告与媒体报道项目在清华大学药品监管科学研究院、上海市生物医药科技产业促进中心指导下，由医药魔方牵头执行，由国际药物信息协会、亦弘商学院、上海创奇健康发展研究院共同协作完成。
—重磅报告预告—
中国创新药新10年系列报告报道
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