摘要：1。西达本胺是全球首个口服亚型选择性HDAC抑制剂（HDACi），自2014年在中国批准用于治疗复发/难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL）后已被广泛应用于临床，并在多个瘤种展开了探索。
中山大学附属肿瘤医院蔡清清教授团队在表观遗传学领域持续深耕探索，值此之际，医脉通特邀蔡清清教授分享其在表观遗传学领域的前沿探索，以及西达本胺在淋巴瘤治疗中的应用实践与前景展望，以飨读者。
从R/R PTCL“金标准”到前线治疗突破
PTCL是一组起源于成熟T淋巴细胞的恶性增殖性疾病，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的5%~10%，其生物学行为和临床表现呈现高度异质性和侵袭性，患者5年生存（OS）率仅为30%2。其中具有滤泡辅助T细胞表型的结内PTCL（PTCL-TFH）作为PTCL常见侵袭性亚型，发病机制与表观遗传学调控异常及T细胞受体信号通路失调密切相关。研究表明，PTCL-TFH的特征为表观遗传学修饰因子的复发性突变，这类突变可通过沉默肿瘤抑制基因驱动疾病进展2-3。随着表观遗传学调控机制的深入研究，具有对肿瘤异常表观遗传学功能调控作用的HDACi西达本胺已成为R/R PTCL的重要治疗选择，自2014年在中国获批以来广泛应用于临床，并连续八年获得CSCO指南Ⅰ级推荐，确立了其后线治疗“金标准”地位。蔡清清教授团队回顾性分析了96例R/R PTCL患者应用传统化疗（ChT）、化疗联合西达本胺（ChT+C）或靶向治疗方案的疗效对比。研究结果显示，中位随访13.5个月，ChT组、靶向治疗组、ChT+C组的中位无进展生存期（PFS）分别为3.5个月、1.8个月、4.5个月，1年PFS率分别是14%、12%、31%，1年OS率分别为60%、51%、63%。ChT+C组患者的PFS较其他两组有显著优势（P=0.046）（图1）4。此外，在应用含西达本胺方案治疗的患者中，PTCL-TFH的主要亚类：血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）亚组的总体缓解率（ORR）高于非特指型PTCL（PTCL-NOS）亚组（70.6% vs 61.1%），提示ChT+C治疗方案在PTCL-TFH亚型中，表现出良好的抗肿瘤活性。图1 ChT组、C+ChT组、靶向治疗组治疗R/R PTCL患者的PFS
针对初治PTCL-TFH，蔡清清教授团队牵头开展了SWIFT研究——一项单臂、开放性、多中心Ⅱ期研究，旨在探索西达本胺联合CHOP方案一线治疗PTCL-TFH的疗效与安全性，目前该研究已进入冲刺阶段，即将完成入组并进行分析工作。为进一步验证西达本胺联合CHOP方案的疗效和安全性，蔡清清教授团队计划开展全国多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究。相信随着更多研究数据的分析和真实世界病例的累积，西达本胺将为更广泛的PTCL人群带来临床获益。
循证致用，从循证突破到临床惠及
5。如何优化一线治疗方案以改善这类患者的预后，一直是临床亟需解决的难题。西达本胺作为全球首个口服亚型选择性HDACi，凭借其独特的表观遗传调控机制，为破解这一临床难题提供全新思路。从R/R PTCL的长期“金标准”到联合R-CHOP方案突破初治DE-DLBCL生存瓶颈，西达本胺在DE-DLBCL治疗中也展现出中国原研实力。DEB研究是首个确认R-CHOP+X（西达本胺）在初治DE-DLBCL患者中获益的III期临床试验5，全国共45家研究中心参与DEB研究，在2020年5月21日-2022年7月25日期间共纳入423例DE-DLBCL患者，入组患者按1:1比例随机分配至试验组（西达本胺+R-CHOP，211例）或安慰剂组（安慰剂+R-CHOP，212例），完成6周期诱导治疗后获得完全缓解（CR）的患者继续接受西达本胺或安慰剂维持治疗（最长24周）。中位随访13.9个月时，对于研究的主要终点无事件生存期（EFS），试验组中位EFS尚未达到，长于安慰剂组的18.3个月；此外，试验组较安慰剂组24个月EFS率和CR率均显著提升，分别为：58.9% vs 46.2%（P=0.018）和73.0% vs 61.8%（P=0.014）。基于此，西达本胺联合R-CHOP方案此前已获NMPA批准用于初治DE-DLBCL治疗，并在2025版CSCO指南中，纳入初治DE-DLBCL的Ⅰ级推荐（1A类证据）。此次指南的更新进一步强化了西达本胺+R-CHOP方案临床实践的指导性，将惠及更多临床中易识别且占比高的DE-DLBCL。更重要的是，西达本胺+R-CHOP方案已被纳入了2024版国家医保目录，作为目录内初治DLBCL唯一一线治疗口服药物，其口服便利性与医保覆盖显著提升治疗可及性，使更多患者受益于深度缓解与长期生存，推动规范化诊疗落地。随着临床应用经验的积累，西达本胺有望惠及更多中国患者，同时推动该药物的多维探索，针对不适合移植的R/R DLBCL，蔡清清教授团队另辟蹊径，探索了西达本胺联合R-GemOx方案（利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂）的疗效和安全性。
从PTCL的后线“金标准”到DE-DLBCL的一线突破，西达本胺的十年革新之路，见证了中国学者在表观遗传领域的原研能力。随着医保覆盖扩大和临床证据累积，这一中国原研药物将惠及更多淋巴瘤患者，推动诊疗模式向精准化、全程化迈进。
蔡清清 教授
中山大学附属肿瘤医院大内科副主任，淋巴瘤大PI
中山大学附属肿瘤医院甘肃医院副院长，血液科主任
教育部长江学者特聘教授
中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会主任委员
广东省抗癌协会淋巴瘤专委会主任委员
广东省精准医学应用学会淋巴瘤专委会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专委会副主委
中国老年保健协会淋巴瘤专委会副主委
近五年以通讯作者(含共同)在Lancet haematology、Blood、SignalTransduction and Targeted Therapy、ClinicalCancer Research、Leukemia等国际权威杂志发表SCI论文20余篇。主持国家自然科学基金共5项，包括国家自然科学基金重点项目一项、面上项目三项，及科技部重点研发课题。以第一完成人获2023年度广东省科技进步奖一等奖、2022年度第七届医学家年会”十大医学菁英专家”等
参考文献：
1. 宋尔卫,苏士成.中国表观遗传学研究新进展[J].中国科学:生命科学, 2023, 53（11）:1499-1501.
2. Luan Y, Li X, Luan Y, et al. Therapeutic challenges in peripheral T-cell lymphoma. Mol Cancer. 2024;23(1）:2. Published 2024 Jan 4.
3. Moskowitz AJ, Stuver RN, Horwitz SM. Current and upcoming treatment approaches to common subtypes of PTCL（PTCL, NOS; ALCL; and TFHs）. Blood. 2024;144(18）:1887-1897.
4. Wang J, Fang Y, Ma S, et al. Comparison of chidamide-contained treatment modalities versus chemotherapy in the second-line treatment for relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma. Leuk Res. 2021;111:106705.
5. Weili Zhao et al. JCO 42, LBA7003-LBA7003(2024）.
编辑：Nunu
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来源：灵科超声波