摘要：细胞利用多种不同的模式识别受体分别感应病原体的不同组分，进而诱导免疫反应对抗病原体感染。cGAS-STING通路是哺乳动物细胞内主要的DNA感应通路。在病原体感染或者细胞损伤条件下，来源于病原体和自身细胞的DNA通常会部分泄漏至细胞质中，继而被cGAS识别，c

细胞利用多种不同的模式识别受体分别感应病原体的不同组分，进而诱导免疫反应对抗病原体感染。cGAS-STING通路是哺乳动物细胞内主要的DNA感应通路。在病原体感染或者细胞损伤条件下，来源于病原体和自身细胞的DNA通常会部分泄漏至细胞质中，继而被cGAS识别，cGAS进而合成第二信使cGAMP，后者与内质网定位的STING结合并激活STING，STING激活后从内质网脱离并形成STING囊泡，STING囊泡在细胞内多个膜性细胞器之间进行转运，同时招募并激活蛋白激酶TBK1/IKK，诱导转录因子IRF3和NF-κB激活并促使它们由细胞质进入细胞核内，刺激I型干扰素/炎性细胞因子的转录，启动细胞的免疫反应。

近年来的多项独立研究陆续发现，除了上述经典功能，cGAS-STING通路还参与调控细胞自噬和溶酶体生物发生等生物学过程。而且，部分cGAS-STING通路的非经典功能在生物进化过程中出现的时间早于其经典功能。

近日，浙江大学医学院万伟团队和湖南第一师范学院许银丰团队在《科学通报》发表了题为“cGAS-STING通路的经典和非经典功能”的长篇综述。该综述系统总结了cGAS-STING通路的经典和非经典功能，分析了它们调控先天免疫的关键机制，并讨论了它们在衰老、癌症和神经退行性疾病等生理病理过程中的重要作用。此外，文章对于相关领域亟待解决的重要问题和未来可能的研究方向进行了概括和展望。

文章首先回顾了cGAS-STING通路发现的重要节点。DNA作为细胞内承载遗传信息的载体，在被鉴定为遗传物质之前，就曾被发现可以强烈激活机体的免疫反应。然而，潜在的作用机制长期不明。2008年起，多个实验室先后发现内质网定位的跨膜蛋白STING对于DNA介导的免疫反应必不可少。然而，STING蛋白本身无法结合DNA，表明STING不是细胞内直接识别DNA的感受器。2013年，华人科学家陈志坚发现cGAMP合成酶cGAS是细胞内主要的DNA感受器。至此，DNA如何激活机体免疫反应的谜团得以解开。2024年，陈志坚教授因为发现cGAS获得当年的拉斯克基础医学研究奖。

接下来，文章简要概括了cGAS-STING通路的信号转导过程，描述了其调控I型干扰素和炎性细胞因子表达的具体机制，并分析了该经典功能在抗病原体和抗肿瘤免疫中的作用，以及该通路的异常激活与自身免疫病和神经退行性疾病等相关疾病的关系。

随后，文章依次介绍了cGAS-STING通路的非经典功能：诱导细胞自噬、调控LC3在单层膜囊泡上的脂质化和调控细胞内的离子稳态等。细胞自噬是真核生物特有且高度保守的依赖溶酶体的降解途径。近年的多项研究发现，cGAS-STING通路可通过诱导细胞自噬促进病原体清除。与此同时，细胞质DNA、cGAS、STING、TBK1和IRF3等信号分子也会经由细胞自噬进行降解。换言之，cGAS-STING通路诱导的细胞自噬在清除病原体的同时也会限制cGAS-STING通路的激活强度，进而避免持续过高的炎症反应。

STING诱导LC3在单层膜囊泡处进行脂质化，可促进E3泛素连接酶LUBAC的招募，促进蛋白的线性泛素化修饰，进而在NF-κB通路的激活过程中发挥一定的作用。此外，STING诱导GABARAP在单层膜囊泡处进行脂质化，可特异性抑制mTORC1对TFEB的磷酸化，并促使TFEB由细胞质进入细胞核内，最终启动溶酶体相关基因的转录。STING囊泡处脂质化的GABARAP蛋白还可促进蛋白激酶LRRK2的招募和激活。然而，cGAS-STING通路介导的LRRK2的激活发挥何种生物学功能尚不明确。最近的两项独立研究共同证明，STING蛋白激活以后可充当氢离子通道介导STING囊泡内氢离子的外流，导致STING囊泡内的pH值升高，进而激活V-ATPase-ATG16L1信号轴，促进LC3在单层膜STING囊泡处完成脂质化修饰。

文章最后指出，cGAS-STING通路是否还有其它新的非经典功能值得深入研究。此外，cGAS-STING通路的经典功能与众多的非经典功能之间是否存在一定的相互调控关系仍然未知。考虑到cGAS-STING通路在人类疾病发生发展中扮演的复杂角色，系统性阐明cGAS-STING通路在不同组织和器官中的共有和独特功能，不仅具有重大的理论研究意义，还将会为基于cGAS-STING通路的药物研发提供更为精准的干预靶点。

湖南第一师范学院副教授许银丰为本文的第一作者兼共同通讯作者，浙江大学医学院万伟研究员为本文的主通讯作者。相关研究得到了国家自然科学基金（92354304，32370795）、湖南省科技创新计划（2022RC1171）、长沙市杰出创新青年培养计划（kq2406019）和湖南省自然科学基金（2022JJ30186）资助。

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来源：老何的科学课堂