摘要：当你正准备迎接一场重要的考试，或是投入一项需要高度专注的任务，突然，一股不祥的预感悄悄袭来——不是熟悉的疼痛，而是感觉异常疲惫、脖子有点僵硬，最糟糕的是，大脑仿佛被一层浓雾笼罩，思绪变得迟缓，注意力怎么也集中不起来。你知道，这很可能是偏头痛（migraine）

当你正准备迎接一场重要的考试，或是投入一项需要高度专注的任务，突然，一股不祥的预感悄悄袭来——不是熟悉的疼痛，而是感觉异常疲惫、脖子有点僵硬，最糟糕的是，大脑仿佛被一层浓雾笼罩，思绪变得迟缓，注意力怎么也集中不起来。你知道，这很可能是偏头痛（migraine）即将爆发的“先兆”（prodrome）。对于许多偏头痛患者来说，这个阶段的症状本身就足以让人困扰和无力，尤其是那种难以形容的“脑雾”（brain fog）感，严重影响着学习、工作和生活效率。

长久以来，偏头痛的治疗重心大多放在头痛发作之后，目标是尽快缓解疼痛。但研究人员一直在探索：我们能否在偏头痛的“前夜”，也就是先兆期就进行干预？如果在头痛尚未开始时就能起作用，是否能阻止它发生，甚至更直接地，消散那些令人筋疲力尽的先兆症状，比如让你感觉迟钝的“脑雾”？

5月12日发表在《Nature Medicine》上的一项最新研究“Ubrogepant for the treatment of migraine prodromal symptoms: an exploratory analysis from the randomized phase 3 PRODROME trial”，PRODROME试验（PRODROME trial）的一项探索性分析，就大胆尝试了这一可能性。研究评估了一种新型偏头痛药物——CGRP受体拮抗剂ubrogepant，在偏头痛先兆期服药的效果。令人振奋的是，研究结果表明，在头痛出现前使用ubrogepant，或许真的能帮助缓解包括光敏感（photophobia）、疲劳（Fatigue）等多种常见的先兆症状。更值得关注的是，它似乎对那些与认知功能相关的症状——注意力不集中（difficulty concentrating）和思维迟缓（difficulty thinking）——也表现出了积极效果，而且这种效果可能出现得比你想象的还要早！

这不仅仅是提供了一种潜在的新治疗策略，更深入地揭示了偏头痛作为一种复杂的脑部疾病（brain disorder）的本质。通过在偏头痛周期的早期阶段进行干预，我们或许能够改变疾病的进程，为患者带来更早、更全面的解脱。

偏头痛的“前站信号”：不只是头痛

偏头痛先兆症状非常普遍，而且对于预测即将到来的头痛具有很高的可能性。很多患者能相当可靠地识别出这些症状。在PRODROME试验的入组人群中，研究者观察了参与者报告的先兆症状。在449次接受安慰剂（placebo）治疗的事件和448次接受ubrogepant治疗的事件中，最常见的先兆症状包括：对光敏感，在事件发生时约占60.8%-60.9%；疲劳或困倦，约占50.3%-50.7%；颈部疼痛或僵硬，约占40.1%-40.2%；对声音敏感，约占35.9%-36.1%；以及头晕、头重脚轻、眩晕或不平衡感，约占29.0%-31.0%。

值得注意的是，那些与“脑雾”相关的认知障碍（cognitive impairment）症状也相当常见。注意力不集中约占22.5%-23.0%，思维迟缓约占15.4%-16.5%。如果将注意力不集中、思维迟缓或两者兼有视为一类认知障碍症状，那么在接受安慰剂和ubrogepant治疗的事件中，这一类症状的发生率约占32.1%-33.0%，是第五常见的先兆症状。而且，这些先兆症状的强度往往不低，研究发现，在基线时（用药前），许多先兆症状的强度达到中度到重度（moderate-to-severe），例如光敏感约有42.1%-42.9%达到中重度，疲劳约51.5%-52.2%，颈部疼痛/僵硬高达55.6%-57.2%，认知障碍症状（包括注意力不集中和思维迟缓）的中重度比例也分别在39.8%-45.5%和42.0%-45.9%之间。这表明，先兆症状本身就是一种具有临床意义的困扰，治疗这些症状本身就非常重要，不只是为了可能阻止头痛。

创新药物登场：CGRP受体拮抗剂Ubrogepant

这项研究的主角是ubrogepant 100 mg，这是一类新型的偏头痛药物，属于降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）受体拮抗剂（CGRP receptor antagonist）。CGRP是一种在偏头痛病理生理过程中扮演重要角色的神经肽。CGRP受体拮抗剂通过阻断CGRP的作用来治疗偏头痛。Ubrogepant作为其中的一种药物，已被证明对急性偏头痛有效。但它能否在先兆期，也就是头痛还没开始的时候就发挥作用，帮助患者摆脱先兆症状呢？PRODROME试验正是为了回答这个问题而设计的。

这项研究采用了随机、安慰剂对照、双盲、交叉（randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover）试验设计，共有1087名参与者接受了筛查，其中477名构成了最终的疗效分析人群（efficacy analysis population）。参与者被要求在识别出先兆症状，并且确信头痛会在接下来的1-6小时内发生时，立即服用研究药物（ubrogepant或安慰剂）。然后，他们在接下来的48小时内，定期记录各种症状的缓解情况。这项探索性分析的主要目标，就是评估ubrogepant在用药后不同时间点（1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、24小时和48小时）对这些常见先兆症状（包括认知症状）的缓解作用，也就是观察出现“症状消失”（absence of symptom）的比例。

Ubrogepant如何帮助缓解先兆症状？

研究结果通过比较ubrogepant组和安慰剂组在各个时间点出现“症状消失”的事件比例来呈现。数据表明，与安慰剂相比，ubrogepant确实在多个时间点和多个症状上表现出更好的缓解效果。

光敏感（Photophobia）：在用药后2小时，ubrogepant组有19.5%的事件报告光敏感消失，而安慰剂组只有12.5%。这差异具有统计学意义（比值比 OR = 1.72，95% CI = 1.13–2.61）。而且，这种缓解效果在用药后的前8小时都持续存在。

疲劳（Fatigue）： 在用药后3小时，ubrogepant组有27.3%的事件报告疲劳消失，安慰剂组为16.8%（OR = 1.85，95% CI = 1.17–2.92）。

颈部疼痛或僵硬（Neck pain or stiffness）：在用药后3小时，ubrogepant组有28.9%的事件报告颈部疼痛消失，安慰剂组为15.9%（OR = 2.04，95% CI = 1.25-3.32）。这是一个相当显著的差异。

声敏感（Phonophobia）：在用药后4小时，ubrogepant组有50.7%的事件报告声敏感消失，安慰剂组为35.8%（OR = 1.97，95% CI = 1.38-2.80）。在用药后4小时，超过半数的ubrogepant治疗事件中，声敏感已经消失。

头晕（Dizziness）： 对于头晕症状，ubrogepant的影响相对较小。在用药后24小时，ubrogepant组有88.5%的事件报告头晕消失，安慰剂组为82.3%（OR = 1.82，95% CI = 1.00-3.30）。效果主要体现在较晚的时间点。

这些数据直观地展示了ubrogepant在加速或促进这些常见先兆症状消失方面的潜力。在很多症状上，ubrogepant组的症状消失比例都显著高于安慰剂组，并且效果出现的时间点各不相同，有的症状在服药后仅需几小时就能看到差异。

告别“脑雾”？Ubrogepant对认知症状的特别洞察

对于很多偏头痛患者，先兆期的“脑雾”——注意力不集中和思维迟缓——可能是最令人头疼的问题之一，它直接影响学习和工作状态。这项研究对这些认知症状的缓解效果进行了特别分析。

注意力不集中（Difficulty concentrating）： 结果令人惊喜！在用药后仅仅1小时，ubrogepant组就有8.7%的事件报告注意力不集中消失，而安慰剂组只有2.1%（OR = 4.26，95% CI = 1.17–15.54）。这个比值比（OR=4.26）相对很高，表明ubrogepant对注意力不集中的缓解效果出现得非常早，并且效果差异明显。这种优势一直持续到用药后6小时。

思维迟缓（Difficulty thinking）： 在用药后6小时，ubrogepant组有56.9%的事件报告思维迟缓消失，安慰剂组为41.8%（OR = 2.05，95% CI = 1.14-3.71）。用药后思维迟缓的缓解比例也显著高于安慰剂组，且效果持续至24小时。

对认知症状的显著缓解，并且部分效果出现得非常早，这为偏头痛的早期干预提供了新的思路。想象一下，如果在感觉“脑雾”出现时就能有效缓解，避免因此影响重要的学习或工作，那将极大提升患者的生活质量。

安全性考量：用药是否安全？

任何药物的使用都必须考虑安全性。这项研究也报告了治疗期间出现的不良事件（treatment-emergent adverse events, TEAEs）。在合格的先兆事件中，安慰剂组报告TEAEs的比例为12%（462次事件中的55次），而ubrogepant组为17%（456次事件中的77次）。与治疗相关的TEAEs（treatment-related TEAEs）在安慰剂组为9%（42次），ubrogepant组为13%（60次）。

研究中没有因不良事件导致的研究中止，也没有报告严重的（serious）不良事件。最常见的TEAEs（占所有事件的比例）包括：恶心（nausea），ubrogepant组5% vs 安慰剂组3%；疲劳（fatigue），3% vs 2%；头晕（dizziness），2% vs 3%；嗜睡（somnolence），2% vs 1%。总的来说，ubrogepant在先兆期给药的耐受性良好，不良事件发生率相对较低，且大多为轻度。

远不止止痛：偏头痛的“脑源性”本质再获支持

这项研究的意义不仅仅在于提供了一种可能缓解先兆症状的新方法，它还从病理生理学的角度进一步支持了关于偏头痛本质的一个重要观点：偏头痛可能主要是一种起源于大脑的疾病（brain disorder），而不是像早期一些理论认为的那样，仅仅是血管扩张（vasodilation）引起的疼痛。

先兆期的症状，尤其是光敏感、声敏感以及认知障碍等，都强烈指向中枢神经系统（central nervous system）的参与。越来越多的功能性脑成像研究也发现在偏头痛先兆期，大脑的特定区域（如丘脑、脑干、下丘脑等）会出现异常活动。CGRP及其在偏头痛中的作用，以及CGRP受体在这些脑区的分布，都进一步支持了这一观点。

Ubrogepant作为CGRP受体拮抗剂，如果在先兆期服药就能有效缓解这些被认为是脑源性的症状，特别是对“脑雾”的改善，这无疑为偏头痛的脑起源说提供了强有力的新证据。这意味着通过靶向大脑中的CGRP通路，我们可能在疾病的早期阶段就进行干预，影响其核心病理过程，而不仅仅是在头痛发生后被动止痛。

进步与局限并存

这项PRODROME试验的探索性分析为我们揭示了在偏头痛先兆期使用ubrogepant治疗的可能性，特别是对认知症状的积极影响，这具有重要的临床意义。能够识别并治疗先兆症状，为患者提供了更早、更全面的干预选择。

然而，作为一项探索性分析，这项研究也存在一些局限性。首先，缓解先兆症状并不是PRODROME试验的主要终点（primary endpoint），虽然这些是预先设定的额外终点，但其结果在统计学上未进行多重比较校正，因此这些发现需要更多的研究来证实。其次，研究设计并非专门为了深入评估所有先兆症状的缓解情况，并且患者对先兆症状的识别可靠性可能存在个体差异。此外，研究没有对偏头痛的光环期（aura）和后驱症状期（postdrome）进行系统或严格的探索，ubrogepant对这些阶段的影响尚不清楚。用于头痛救援的药物（rescue medication）可能会影响一些晚期时间点（如24小时、48小时）的症状缓解，尽管研究者进行的敏感性分析显示救援用药对主要结果影响不大。

尽管存在这些局限，这项研究依然提供了宝贵的证据，支持了对偏头痛先兆期进行干预的临床价值，并为进一步探索偏头痛的病理生理机制（pathophysiology）提供了新的视角。未来的研究可以更专注于设计专门评估先兆症状治疗效果的临床试验，进一步优化先兆症状的识别方法，并探索CGRP拮抗剂对偏头痛整个发作周期的影响。

偏头痛是一个复杂且常常被误解的疾病。这项关于ubrogepant在偏头痛先兆期应用的探索性研究，为我们提供了一线曙光：通过在头痛发生前干预，不仅有可能阻止头痛，更可能缓解那些令人困扰的早期症状，尤其是“脑雾”。这不仅提升了偏头痛急性治疗的潜力，也进一步巩固了偏头痛作为一种脑部疾病的认识。

当然，任何治疗都需要在医生指导下进行，这项研究的结果也需要后续更多严谨的临床研究来进一步验证和完善。但无论如何，这项工作代表着偏头痛研究向前迈出的重要一步，为患者带来新的希望。

参考文献

Goadsby, P.J., Ailani, J., Dodick, D.W. et al. Ubrogepant for the treatment of migraine prodromal symptoms: an exploratory analysis from the randomized phase 3 PRODROME trial. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03679-7

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