摘要：在近期召开的2025年欧洲肝病研究学会（EASL）年会上，两项聚焦肝胆肿瘤治疗的前沿研究引发关注。解放军总医院第五医学中心陆荫英教授针对这两项研究进行了深度点评，为肝癌与胆管癌的精准治疗提供了新思路。两项研究分别从微生态预测与代谢通路调控角度切入，展现了肝胆肿
在近期召开的2025年欧洲肝病研究学会（EASL）年会上，两项聚焦肝胆肿瘤治疗的前沿研究引发关注。解放军总医院第五医学中心陆荫英教授针对这两项研究进行了深度点评，为肝癌与胆管癌的精准治疗提供了新思路。两项研究分别从微生态预测与代谢通路调控角度切入，展现了肝胆肿瘤治疗基础研究向精准化、个体化的深度迈进。钱振伟的点评既肯定了研究的创新性，也提出了临床转化的现实问题，为后续研究与应用指明了方向。
整合肠道微生物群组成和机器学习预测肝细胞癌患者接受阿替利珠单抗联合贝伐单抗治疗的疗效：3b期AMETHISTA研究的探索性分析
Integrating Gut microbiota composition and machine learning to predict therapeutic response in hepatocellular carcinoma treated with Atezolizumab and Bevacizumab: exploratory analysis from the phase 3b AMETHISTA study（大会摘要号：OS-064）
研究背景
肝细胞癌（HCC）是一种常见且严重的恶性肿瘤，对于不可切除的HCC患者，阿替利珠单抗联合贝伐单抗（AtezoBev）是重要的治疗方案。然而，目前缺乏有效的预测患者对该治疗方案反应的生物标志物。这项来自多中心、3b期、单臂AMETHISTA研究旨在探索肠道微生物群（GM）组成能否作为潜在的预测生物标志物，评估其在预测不可切除HCC患者对AtezoBev治疗反应中的作用。
研究方法
研究人员从114例即将接受AtezoBev治疗的HCC患者处收集基线粪便标本，即开始治疗前的粪便样本。对这些样本在基线、治疗3周和6周（分别对应第二次和第三次输注前）时的GM特征进行分析。
根据6周时的影像学检查结果，将患者的治疗反应分为疾病进展（PD，n=18，15.8%）、疾病稳定（SD，n=84，73.7%）和客观缓解（R，n=12，10.5%，无完全缓解病例）。对患者进行两种分组：一是分为客观缓解者（R）和非缓解者（NR），用于测试对客观缓解的预测；二是将原发性PD患者与疾病控制（DC）患者分开。利用机器学习（ML）技术构建预测模型，并通过合成少数过采样技术（SMOTE）进行类别平衡处理。同时，选取之前研究中的437例健康对照者，在基线时与HCC患者进行比较。
研究结果
基线时，与健康对照相比，HCC患者的GM多样性降低，促炎类群增加。在HCC患者群体内部，R患者在基线时炎症属（如塞内加尔马赛菌属、埃格特菌属、苏黎世杆菌属）水平较低，而抗炎类群（如小杆菌属）水平较高。
机器学习模型在预测治疗反应方面表现出高准确性，神经网络的曲线下面积（AUC）达到0.998，随机森林的AUC为1.0。治疗3周时，NR患者中促炎属（如泰泽菌属、埃格特菌属、扭链瘤胃球菌）的丰度仍较高，R患者则富含与免疫支持相关的乳酸菌（如乳杆菌属、小杆菌属）。原发性PD患者体内炎症类群（如塞内加尔马赛菌属、哈氏真杆菌属）富集，DC患者的双歧杆菌含量更高。
研究结论
研究结果表明，基线时的GM构成可能作为预测HCC患者对AtezoBev治疗群体反应的生物标志物。与NR和PD相关的不同炎症类群，凸显了GM在调节治疗效果中的作用。不过，这些结果还需要进一步开展关于GM和以微生物组为靶点的干预研究，以优化治疗效果。
专家述评
目前针对肝癌的治疗手段不断发展，AtezoBev 联合治疗方案为不可切除的肝癌患者带来了新的希望，但如何精准预测患者对该方案的治疗反应一直是临床难题。本研究另辟蹊径，从肠道微生物群组成入手，发现其与治疗反应之间存在紧密联系。通过对 114 例患者不同时间点的粪便标本进行深入分析，并借助机器学习技术构建预测模型，证实了基线 GM 构成具有预测价值，这为未来实现个性化治疗提供了新的方向。
E2F1驱动的代谢失调参与了Hippo通路驱动的胆管癌进展过程
E2F1-driven metabolic dysregulation is involved in hippo pathway-driven cholangiocarcinoma progression（大会摘要号：OS-007）
研究背景
胆管癌（CCA）是一类预后不佳的胆道肿瘤，近年来发病率和死亡率不断攀升。由于其早期症状隐匿，确诊时多为晚期且伴有转移，使得根治性手术的机会受限。代谢重编程在癌症发展进程中至关重要，其中脂质代谢在胆管癌发生中扮演着关键角色。细胞周期调节因子E2F1和E2F2已被证实参与肝细胞癌的能量代谢调节，但它们在胆管癌中的作用尚不明确。本研究旨在探究E2F1和E2F2及其靶基因是否参与胆管癌的发展，以及它们对与胆管癌进展相关的脂质代谢重编程的影响。
研究方法
研究人员综合运用多种实验方法进行深入探究。首先，对两个胆管癌患者队列的基因表达数据展开分析，从临床层面挖掘相关基因的表达特征。在细胞实验方面，选用人类胆管癌细胞系和正常人胆管细胞（NHC）的原代培养物，在细胞水平研究相关基因和通路的作用机制。动物实验上，运用睡美人技术构建野生型（WT）、E2f1敲除和E2f2敲除小鼠的胆管癌模型，通过在小鼠肝脏过表达Akt1/NOTCH1细胞内细胞质结构域（Nicd1）、Akt1/Yap或Akt1/Taz，观察不同基因背景下小鼠胆管癌的发生发展情况。最后进行药物干预实验，评估药物抑制E2F活性或其靶点对细胞和肿瘤活力、增殖、线粒体呼吸以及脂肪酸氧化的影响，探索潜在的治疗策略。
研究结果
该项研究取得了多方面重要成果。在基因表达差异上，E2F1和E2F2在人类胆管癌样本、细胞和小鼠模型中的表达水平均显著升高。
小鼠模型实验显示，肝脏过表达Akt1/Nicd1时，E2f1敲除和E2f2敲除小鼠与野生型小鼠一样出现肝脏病变，但E2f1敲除小鼠对由Hippo信号（Akt1/Yap和Akt1/Taz）诱导的胆管癌具有抵抗作用，E2f2敲除小鼠则没有。
关于蛋白相互作用及基因表达关联，Hippo通路的共激活因子YAP和TAZ与E2F1相互作用，驱动MCM蛋白（参与DNA复制的解旋酶）等靶基因转录，与野生型或E2f2敲除小鼠相比，对胆管癌诱导有抗性的E2f1敲除小鼠肝脏中Mcm2-7表达降低，且在人类胆管癌肿瘤中，MCM2-7表达升高并与E2F1水平呈正相关。
药物干预效果表明，抑制E2F或MCM活性后，胆管癌细胞的线粒体呼吸、脂肪酸氧化、细胞活力、增殖能力，以及球体和类器官的生长均显著降低。
研究结论
E2F1在以Hippo通路激活为特征的胆管癌亚型进展中起着不可或缺的作用，它与YAP/TAZ协同促进MCM2-7解旋酶的转录。通过药物抑制E2F/MCM活性，能够减少线粒体脂质代谢，进而减缓胆管癌的进展，为胆管癌的治疗提供了潜在的新策略。
专家述评
该项研究清晰地阐述了E2F1在胆管癌发展中的关键作用机制，确定了其作为潜在治疗靶点的可能性，这为后续开发针对胆管癌的靶向药物奠定了坚实基础。不过，从基础研究到临床应用还面临诸多挑战，如药物在人体中的安全性和有效性仍需大规模临床试验验证，而且不同患者之间的个体差异也可能影响治疗效果。未来，还需要进一步深入研究，以确保该研究成果能够运用到胆管癌患者当中。
专家简介陆荫英 教授
解放军总医院第五医学中心/肝病医学部主任
主任医师 博导
北京大学医学部；深圳大学特聘教授
清华大学合成与系统生物学中心特聘研究员
中国老年学及老年医学学会/转化医学分会执行主委
亚太肝病诊疗技术联盟/肝癌学术委员会主委
中国研究型医院协会/分子诊断专委会副主委
欧美同学会/医师协会青委会秘书长
“一带一路”肝胆肿瘤及传染病国际大会执行主席
国际灾害医学应急救援大会（IPRED）主席团成员
科技部重点研发项目评审专家
国家自然科学基金面上项目评审专家
《肝癌电子杂志》副主编
Cancer biology & medicine编委
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北京市“百佳青年医生”
第一/通讯发表SCI论著70余篇，包括Lancet Infectious Diseases，Gut，Hepatology，Diabetes Care，Nature Communication，Signal Transduct Target Ther，Protein cell等，累计IF>400；主编专著3部，牵头发布行业专家共识6部。
来源：胖子说健康
