愈知有道 | 张淑群教授：革新治疗格局，伊那利塞开启PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌精准治疗新时代

摘要：PIK3CA突变在多种乳腺癌亚型中普遍存在，是HR+/HER2-乳腺癌最常见的突变类型1-2。多项研究证实，PIK3CA基因突变可导致内分泌治疗耐药与乳腺癌发生发展，并影响HR+/HER2-晚期乳腺癌的生存与预后

前言

PIK3CA突变在多种乳腺癌亚型中普遍存在，是HR+/HER2-乳腺癌最常见的突变类型1-2。多项研究证实，PIK3CA基因突变可导致内分泌治疗耐药与乳腺癌发生发展，并影响HR+/HER2-晚期乳腺癌的生存与预后3-4。然而，此前国内尚无针对PIK3CA突变的乳腺癌靶向药物获批上市。2025年3月11日，国内首个且目前唯一的PI3Kα抑制剂伊那利塞正式获得中国国家药监局（NMPA）批准上市，联合哌柏西利和氟维司群用于内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）、PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者。在此背景下，我们特别邀请西安交通大学第二附属医院张淑群教授，就伊那利塞获批上市分享独家见解，探讨伊那利塞的应用将为PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域带来的变革，并结合相关研究分享伊那利塞的安全性管理策略，展望其未来应用前景，以期为临床实践提供更精准的指导。既往研究证实，PIK3CA突变是HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的不良预后因素之一。结合临床治疗现状，您认为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗面临着哪些挑战，这类患者存在哪些未被满足的治疗需求？

张淑群教授

西安交通大学第二附属医院

PIK3CA突变是HR+/HER2-乳腺癌中最常见的突变类型，其发生率约为40%1-2。值得注意的是，中国乳腺癌人群的PIK3CA突变携带率高于西方人群，可达32%-46.5%3。西安交通大学第二附属医院的单中心数据显示，40.8%的乳腺癌患者存在PIK3CA突变，在中国人群的突变率范围内534目前，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线方案，但临床研究表明，即使同时抑制雌激素受体（ER）和CDK4/6，仍然无法有效改善PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存预后6。此类患者亟待新的治疗方案，进一步满足其治疗需求。既往临床前研究表明，同时抑制ER、CDK4/6和PI3K通路可有效降低肿瘤负荷，并有望延缓或阻止内分泌治疗耐药性的发生7。然而，受限于过去PI3K抑制剂治疗相关的不良反应，这一联合治疗策略此前尚未成功应用于临床7。直到今年伊那利塞的获批上市，PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者能够获得安全有效的新型靶向治疗方案，进而改善治疗结局。2025年3月11日，PI3Kα抑制剂伊那利塞正式获得中国国家药监局（NMPA）批准上市，联合哌柏西利和氟维司群用于内分泌治疗耐药、PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者的治疗。作为当前国内首个且目前唯一获批的PI3Kα抑制剂，请您谈谈伊那利塞上市的临床意义与价值？伊那利塞的获批上市为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了治疗新希望。作为一种高选择性PI3Kα抑制剂，伊那利塞对PI3Kα亚型的抑制能力是其他PI3K亚型的300倍，能够减少脱靶效应。同时，伊那利塞能够抑制并降解PI3Kα突变体，增强抗肿瘤疗效。其独特的作用优势在临床研究中得到了进一步证实。在伊那利塞关键Ⅲ期临床研究INAVO120中，伊那利塞联合哌柏西利及氟维司群组的中位无进展生存期（PFS）达到15.0个月，与对照组的7.3个月相比，延长了7.7个月，实现了超双倍获益，风险比（HR）为0.43，P值7。同时，伊那利塞组的客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）以及缓解持续时间（DoR）均显示出具有临床意义的改善7。总生存期（OS）初步分析显示，伊那利塞组的中位OS尚未达到，而对照组为31.1个月，HR值为0.64，已表现出同时具有统计学与临床意义的OS获益7。伊那利塞组的OS数据预计将于今年6月在美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上公布，期待相关结果的披露。在安全性方面，伊那利塞三药联合治疗方案毒性可控，未观察到新的安全信号。基于INAO120研究成果可知，伊那利塞不仅具有明确的生存获益，还兼具良好的安全性，为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了精准治疗选择。随着“以患者为中心”的诊疗理念在临床实践中的深化，如何在保证疗效的同时兼顾患者生活质量与治疗耐受性已成为抗肿瘤治疗的关键议题。请您谈谈伊那利塞三药联合治疗方案的安全性表现，以及其对患者生活质量的影响？现有临床数据表明，除与哌柏西利相关的中性粒细胞减少外，伊那利塞三药联合方案的大多数不良反应严重程度为1-2级，且未观察到治疗相关的5级不良反应，因不良反应导致的停药率较低7-9。在不良反应管理方面，临床需特别关注高血糖、腹泻、皮疹及口腔炎等不良反应，这些症状多发生于治疗的第一个月内，可通过剂量调整及规范化的伴随用药（如口服降糖药、止泻剂等对症处理）得到有效控制在确保安全性的基础上，临床治疗决策的另一个关键考量是患者的生活质量。伊那利塞作为首个将患者报告结局（PRO）纳入FDA说明书的精准靶向药物，其PRO数据显示大多数患者报告不良反应的总体困扰程度较轻，通常为“完全没有”或“有点”，且患者治疗期间健康相关生活质量（HRQoL）能维持在基线水平10-11。综合来看，伊那利塞三药联合治疗方案可有效平衡治疗获益与安全性，具有良好的患者耐受性，有助于保障患者的生活质量，临床应用前景明确。在获得NMPA批准上市后，伊那利塞三药联合方案即将正式落地临床应用。对于伊那利塞在PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌领域的未来应用，您有哪些期待与展望？作为乳腺癌中最常见的亚型，HR+/HER2-乳腺癌虽已在现有治疗手段下取得较好的临床疗效，但内分泌治疗耐药问题普遍存在且不可忽视。针对HR+/HER2-早期乳腺癌的内分泌治疗，临床主要依赖芳香化酶抑制剂（AI）和他莫昔芬等内分泌治疗药物，而对于晚期转移性乳腺癌患者，尤其是内分泌耐药的患者，建议优先选择既往未使用过的内分泌治疗药物。得益于INAO120研究的阳性结果，2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌指南已将伊那利塞联合哌柏西利及氟维司群的治疗方案，列为经AI或他莫昔芬治疗后进展且伴有PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的Ⅱ级推荐（1B类证据）12。这也提示，伊那利塞三药联合治疗方案在HR+/HER2-晚期乳腺癌中存在较广泛的应用场景。相信随着PIK3CA基因检测技术的普及，以及伊那利塞进入国家医保谈判，伊那利塞三药联合方案的推荐级别有望进一步提升，成为PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的重要治疗选择。期望伊那利塞联合治疗方案能够在PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中广泛应用，临床医生也能通过真实世界应用进一步探索该治疗方案的疗效与安全性，最终实现"延长生存"与"提升生存质量"的双重治疗目标，助力患者活得更长、更好。

专家简介

- 张淑群教授 -

西安交通大学第二附属医院

医学博士、教授、二级主任医师、博士/博士后研究生导师

乳腺疾病诊疗中心主任

交大医学部整合肿瘤学系主任

陕西省中西医结合肿瘤防治重点实验室（建设）主任

2011年教育部新世纪优秀人才

西安交通大学医学部首批名医，医学部名师

陕西省教科文卫体系统五一巾帼标兵

中国医师学会外科医师分会乳腺学组专家

世界中医药联合会肿瘤精准治疗专业委员会常务理事