自身免疫性疾病“调节核心”

摘要：这种细胞在发育中的B细胞库中很常见，但通常在骨髓或脾脏中被选择或消除。然而，大量的B细胞可能会逃脱这种机制，进入成熟的细胞系统，表现为无能细胞。如果抗原携带多克隆激活物（如，脂多糖）或有重复的表位刺激B细胞受体（BCR；例如，细菌的糖萼碳水化合物），则在次级淋

自身免疫性疾病大大降低了生活质量，并给社会带来了沉重的疾病负担，全球范围内的发病率上升至3%-5%，预计将进一步恶化。

许多自身免疫性疾病的特征是产生自身反应性B细胞的自身抗体。

这种细胞在发育中的B细胞库中很常见，但通常在骨髓或脾脏中被选择或消除。然而，大量的B细胞可能会逃脱这种机制，进入成熟的细胞系统，表现为无能细胞。如果抗原携带多克隆激活物（如，脂多糖）或有重复的表位刺激B细胞受体（BCR；例如，细菌的糖萼碳水化合物），则在次级淋巴组织中遇到同源抗原的B细胞可能被T细胞非依赖激活。

T依赖的反应反过来通过两条途径进行：滤泡外反应，通常会产生短寿命的低亲和力浆细胞，或生发中心（GC）反应。在GC反应中，B细胞经过反复的克隆扩增、体细胞高突变（SHM）和选择，以开发针对特异性抗原的高亲和力抗体，是自免发生更重要的机制。

现在的研究越来越清晰的显示：GC反应非常依赖滤泡树突状细胞（FDCs）协调，它呈递抗原，将刺激细胞因子传递到B细胞，并提供结构支持。

由于其独特的集中、保留和呈递抗原的能力，FDCs在自身免疫性疾病的发生和进展中起着核心作用。

FDCs的抗原递送和呈递作用

为了将抗原呈递给B细胞，FDCs需要获得抗原，这主要有三种途径。

小分子可以通过淋巴进入导管，这是由FRCs（fibroblastic reticular cells）覆盖的富含胶原的纤维，存在于整个卵泡中，与FDCs高度连接。小于70 kDa的抗原可在免疫后几分钟内通过这些导管进入FDCs。

更大的抗体和补体调理抗原也通过淋巴，但被膜下淋巴窦巨噬细胞过滤。这些巨噬细胞通过补体受体（CR）3获得抗原，并将其传递给卵泡内的非同源B细胞的CR2。然后，这些B细胞将抗原传递到FDCs中，以便呈递给同源B细胞。另外，同源B细胞可以在到达FDC的途中遇到它们的抗原。在任何一种情况下，活化的B细胞都会迅速迁移到T细胞区以获得T细胞的帮助。

J. Exp. Med. 218, e20210790. https://doi.org/10.1084/jem.20210790.

未被膜下淋巴窦巨噬细胞保留的更大的抗原引流到髓质，在那里它们可以被髓质巨噬细胞和树突状细胞保留。髓状树突状细胞可以将抗原转移到FDCs。

在免疫复合物从非同源B细胞单向转移到FDCs后，抗原以肌动蛋白依赖的方式内化在一个再循环的核内体中。亮区中的外周和中央FDCs都获得了新的抗原，CR2的高表达使中央FDC能够从其外周邻居获得抗原进行长期存储，这样，外周FDCs仍然可用于获取新的抗原。

不仅局限于保留单一的调理抗原，还可以保留功能性的艾滋病毒，甚至整个肺炎链球菌等。

FDCs擅长保留完整的抗原，将B细胞的反应集中在表面决定簇上，这对产生针对病毒或细菌等的中和抗体至关重要。

FDC在GC的形成和维持中起着关键作用。它们提供了必要的趋化因子，如CXCL13和IL-6。此外，FDC向B细胞呈递抗原，表达与GC B细胞达稳定接触的粘附分子。为了更长时间地维持GC反应，FDC内化并存储与CR1和CR2结合的抗原。CXCL12的表达DZ FDCs（和其他CXCL13+ B细胞相互作用网状细胞）限制滤泡外GC反应、定位T-B边界增殖细胞（支持CSR）、限制TFH 亮区的浓度。

FDC长期保留免疫复合物为B细胞记忆提供抗原库。

FDCs与自身反应性B细胞应答

许多自身免疫性疾病的特征是存在亲和成熟的自身抗体，表明产生自身反应性GC反应。

器官特异性和全身异常表现异位GCs，其中FDCs发挥关键作用。产生针对病原体的高亲和力抗体的机制也参与了高亲和力自身抗体的产生。

在RA小鼠模型中，FDCs被发现对自身抗体的产生至关重要，通过为GC发育提供自身抗原免疫复合物，将关节炎T和B细胞结合在一起的网络，有助于自身抗体的产生。该研究（Victoratos, P., and Kollias, G. . Induction of AutoantibodyMediated Spontaneous Arthritis Critically Depends on Follicular Dendritic Cells. Immunity 30, 130–142），使用常用的依那西普，阻断FDC网络，会导致延迟发作和降低关节炎的严重程度。当小鼠注射致关节炎性血清时，依那西普并没有缓解症状，这说明这种作用不是由全身抑制炎症引起的。该药物是直接靶向FDCs，还是主要靶向B细胞滤泡中的其他细胞类型，目前尚不清楚。

Das et al., 2017, Immunity 46, 106–119

自身免疫性疾病的一个众所周知的危险因素是损伤相关的分子模式，如双链DNA和核糖核蛋白（RNPs）。FDCs可以吸收RNP-ICs并激活toll样受体7（TLR7）信号通路，导致干扰素a（IFN-a）的分泌和自身抗体的产生。在FDCs中敲除TLR7，并阻断B细胞上的IFN-a受体，可以防止自身免疫。

在耐受性方面，一些论文已经描述了FDcs在消除或预防自身反应性B细胞中的作用。研究表明，FDcs通过产生MFGE-8（也称为FDC-M1或乳酸粘附素），在清除凋亡的B细胞中发挥重要作用。Mfge8作为一种分子胶，将凋亡细胞呈现的磷脂酰丝氨酸与可转染的小体巨噬细胞上的avb3整合素连接起来，能够吞噬新近死亡的B细胞的凋亡细胞小体。

当FDCs表达自身抗原时，FDCs可以阻止自身抗原特异性B细胞的扩增和分化。

FDCs和T细胞的作用

FDCs表达功能性T细胞抑制蛋白，如PD-L1和PD-L2。

FDC也表达MHCII类，如果装载外源抗原，可以用来吸引TFH到B细胞，与CR2上相同的抗原结合。在这种情况下，PD-L1和PD-L2可以用来阻止T滤泡细胞对FDC的激活。