南医大新发现：胶质瘤潜在治疗靶点——上游转录因子浮出水面

摘要：5月15日，南京医科大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“USP18 deubiquitinates and stabilizes SOX9 to promote the stemness and maligna

【导读】胶质母细胞瘤（GBM）是最常见和最具侵袭性的原发性脑肿瘤，与预后不良有关。

5月15日，南京医科大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“USP18 deubiquitinates and stabilizes SOX9 to promote the stemness and malignant progression of glioblastoma”，本研究中，研究人员关注了USP18，它是DUB家族的成员。通过实验研究，研究人员阐明了USP18在增强GSC干性和促进恶性行为中的作用。研究结果表明，USP18在GBM中表达显著升高，并与不良预后相关。在机制上，USP18与SRY-box转录因子9 （SOX9）相互作用。此外，研究人员发现YY1是USP18的转录调节因子，增加了USP18在GBM细胞中的表达。这些发现揭示了USP18是一个潜在的治疗靶点，并强调了与GBM进展相关的YY1/USP18/SOX9信号轴。

https://www.nature.com/articles/s41420-025-02522-9#Sec11

背景知识

胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统中最常见的原发性恶性肿瘤。目前，GBM 的标准治疗方案是手术切除后辅以放疗或化疗。然而，尽管采取了这些治疗手段，GBM 患者的中位生存期仍仅为约 14 个月。GBM 具有高度增殖性和侵袭性，这使得完全手术切除颇具挑战性，导致术后复发率和死亡率都很高。因此，迫切需要确定这种肿瘤的有效诊断生物标志物和治疗靶点。

SOX9 是一种转录因子，因其与癌症干细胞（CSCs）的关联而广受认可；该因子已被广泛报道参与维持多种癌症的干细胞特性，包括肝细胞癌、肺癌、胶质母细胞瘤、胃癌、乳腺癌和食管癌。表达 SOX9 的肝细胞癌（HCC）细胞表现出类似癌症干细胞的特征。此外，SOX9 通过激活 PI3K-AKT 通路下游靶点PDK1，有助于维持胶质母细胞瘤干细胞（GSC）样特性，这是 SOX9 的一个下游靶点。此外，据报道，SOX9 可增加 SOX2 的转录，从而促进 GSC 的侵袭。

USP18/SOX9 对体内胶质瘤的生长至关重要

研究人员在体外实验中证明了 USP18/SOX9 在胶质母细胞瘤恶性程度以及干细胞特性维持方面发挥着重要作用，并探究了其潜在机制。为了进一步研究 USP18/SOX9 对胶质瘤进展的影响，研究人员建立了原位异种移植模型。与对照组相比，USP18 的缺失显著抑制了肿瘤生长。与对照组小鼠相比，移植了 shUSP18-U87 细胞异种移植瘤的小鼠存活期显著延长。此外，SOX9 的过表达减轻了 USP18 缺失所导致的肿瘤生长抑制和存活期延长。另外，对裸鼠肿瘤组织进行免疫组化分析发现，USP18 敲低导致干细胞标志物（SOX2 和 CD133）以及增殖标志物（KI67）的表达降低，而 SOX9 的重新表达则可逆转这一效应。研究结果还显示野生型 USP18 的过表达显著增加了荧光素酶的强度，表明肿瘤生长更快，小鼠存活时间更短。然而，USP18-C64S 突变体并未表现出这种效应。免疫组化分析显示，野生型 USP18 的过表达（而非 USP18-C64S）增加了 GSC 干性生物标志物和 Ki67 染色的表达。这种效应可通过敲低 SOX9 来逆转。总之，上述结果表明 USP18/SOX9 轴在体内调节胶质瘤肿瘤发生中起着关键作用。