摘要：乳腺癌是中国女性及全球女性最常见的恶性肿瘤之一。人表皮生长因子受体2（HER2）和激素受体（HR）状态是对乳腺癌进行分子分型的主要生物标志物。在靶向治疗前时代，HER2过表达乳腺癌具有更高的复发或转移风险，而抗HER2靶向治疗药物、抗体偶联药物（ADC）的出现
乳腺癌是中国女性及全球女性最常见的恶性肿瘤之一。人表皮生长因子受体2（HER2）和激素受体（HR）状态是对乳腺癌进行分子分型的主要生物标志物。在靶向治疗前时代，HER2过表达乳腺癌具有更高的复发或转移风险，而抗HER2靶向治疗药物、抗体偶联药物（ADC）的出现为此类患者的预后带来了革命性的改变。随着对HER2认识的加深，根据HER2免疫组化（IHC）及荧光原位杂交（FISH）状态又进一步分层：IHC 3+或IHC 2+/FISH+为HER2阳性、IHC2+/FISH-或IHC1+为HER2低表达（HER2-low）、IHC0为HER2零表达（HER2-zero）。目前HER2-low与HER2-Zero对预后的影响尚不清晰，且对不同HR状态的患者也有不同的影响。基于此，中国国家癌症中心开展了一项真实世界数据的里程碑分析，探讨了HER2-low、HER2-zero对不同HR状态可切除乳腺癌预后的影响，提出HER2-low的侵袭性较HER2-zero更低，而HER2-low对预后的影响则取决于HR状态[1]。
该研究对2009年1月至2017年9月在中国医学科学院肿瘤医院接受手术的原发性乳腺癌患者病历进行了回顾性分析。临床病理特征包括基线特征（年龄、性别、种族）、肿瘤位置、乳房手术术式、组织学分级、淋巴血管侵犯（LVI）、最大浸润大小、转移性淋巴结（LN）数量、TNM分期、HR状态、HER2状态、Ki-67。排除非华人、男性、非浸润性导管癌（IDC）、远处转移、新辅助化疗（NACT）病史患者、HER2阳性患者。所有标本均经手术切除收集，评估HER2状态。该研究使用R软件（Version 4.2.2）对总生存期（OS）、无病生存期（DFS）。生存分析与HR评估采用Kaplan-Meier方法进行，组间比较采用对数秩检验。由于Kaplan-Meier曲线缺乏对已存活一定月数患者的后续生存概率评估，故研究者使用了里程碑生存期（landmark survival，LS）。LS兼顾了存活时间以及HR随时间的变换，并能提供更相关预后信息。研究者使用了“jskm”R package对DFS和OS进行了36个月、60个月、120个月的LS分析。
该研究共纳入7371例乳腺癌患者，其中5372例（72.9%）为HER2-low，1999例（27.1%）为HER2-zero，中位随访时间为95个月。两组基线在年龄、肿瘤分期、转移性LN数量、LVI方面无显著差异。HER2-low组和HER2-zero组在最大浸润大小（2.08cm vs 2.14cm）、保乳手术率（19.7% vs 25.5%）、淋巴结检查数量（18.51 vs 19.14）存在显著差异。值得注意的是HER2-low组较HER2-zero组具有更高的中低级别组织分级肿瘤比例（76% vs 62%, p＜0.001），更高的HR阳性率（88% vs 68%，p＜0.001），更低的高Ki67（≥14%）比例（71% vs 74%，p=0.013）。研究者进一步将患者分为HR+、HR-两个亚组（图1），HR+亚组中，HER2-low组具有更高的乳房切除比例、中低级别组织分级肿瘤比例、神经侵犯比例和高Ki-67比例；在HR-亚组中，HER2-low组与HER2-zero的变量分布更均匀，HER2-low组年龄更低、更高的中低级别组织分级肿瘤比例。与HR-相比，HR+患者HER2-low患者更多（77% vs 51%，p＜0.001）。
图1.基线特征
在整个队列中，年龄、最大浸润大小、转移性LN数量、肿瘤分级、存在LVI、存在神经侵犯、Ki-67与OS具有显著相关性；而年轻、存在神经侵犯却与DFS没有相关性。HER2状态与OS具有显著相关性（HER2-zero vs HER2-low HR为1.25， 95%CI 1.07-1.48， p=0.006）；与DFS无显著相关性（HER2-zero vs HER2-low HR为1.10， 95%CI 0.96-1.26， p=0.1524）（图2）。Kaplan-Meier分析显示，整个队列中HER2-low组较HER2-zero组的OS具有显著获益，DFS无统计学意义。然而，多变量模型Cox回归分析却显示HER2-low与OS不再具有显著相关性（HER2-zero vs HER2-low HR为1.05， 95%CI 0.87-1.27， p=0.603）。无论HR+亚组还是HR-亚组，HER2状态与OS、DFS均为显著相关性。
图2.全人群HR的单变量cox回归分析森林图
为了评估HER2状态的预后价值，研究者采用了LS分析。结果显示，在确诊36、60和120个月内，HER2-low患者较HER2-zero患者具有更好的OS获益（图3A、C、E）；在确诊的36个月、60个月里，HER2-low具有更好的DFS（图3B、D），但在60个月后更易复发转移（图3D），在120个月内以及之后则无显著差异（图3F）。
图3. LS分析
在HR+队列中，HER2-low较HER2-zero在最初60个月内表现出了更好的OS和DFS（图4A、B）；与之相反，在HR-队列中，HER2-low较HER2-zero在36个月后更易出现复发或转移（图4C）。其他时期内的生存状况则无显著差异。
图4. HR+、HR-亚组LS分析
为进一步证实该发现，研究者对HR+、HR-亚组以36个月、60个月、120个月为节点进行了单变量cox回归分析。在HR+亚组60个月LS的cox回归分析中，HER2-zero与前36个月更差的OS、DFS显著相关。在HR-亚组36个月LS的cox回归分析中，HER2-zero与前36个月更好的OS、DFS相关。多变量分析显示，HR+亚组60个月内的OS显著降低，在该时间范围内，HER2-zero仍表现出了更高的复发或转移风险。在HR-亚组中，HER2-low患者在36个月后具有更有利的DFS。
研究者指出，该研究是中国人群中专注于HER2-low、HER2-zero对不同HR状态未经治早期乳腺癌的规模最大、时间最长的研究。HER2-low与HER2-zero对预后的影响与HR状态有关。该研究结果表明HER2-low乳腺癌往往表现出较多“内分泌”的特征，以及较少的“增殖”特征。HER2-low对预后的影响仍有争议，该研究LS分析显示HER2-low在不同时间段内对预后的影响有所不同。在HR+亚组，HER2-low与术后前60个月内更好的OS和DFS相关；在HR-亚组，HER2-low则与手术36个月后较差的DFS相关。研究者认为该现象可能与内分泌治疗持续时间相关，HR+乳腺癌患者初始内分泌治疗5年可能会掩盖HER2-low的潜在不利影响。与之类似，HR-乳腺癌患者的术后辅助放疗或化疗也可能会掩盖HER2-low的潜在不良影响，其不良影响在辅助治疗完成后开始显现。
研究者表示该研究可能存在以下局限性：由于该研究为回顾性研究，不可避免会引入选择性偏差；尽管随访期相当长，但仍有取得更长获益的患者可能未被纳入研究；详细治疗信息的缺乏也可能造成结论的偏倚；HER2状态的判读也对结果存在影响。总之，该研究提示了HER2-low可能比HER2-zero有更具侵袭性的临床病理特征，且LS分析发现HER2-low对预后的影响与HR相关。
[1] Dai Q, Feng K, Liu G, et al. Prognostic Impact of HER2-Low and HER2-Zero in Resectable Breast Cancer with Different Hormone Receptor Status: A Landmark Analysis of Real-World Data from the National Cancer Center of China. Target Oncol. 2024;19(1):81-93. doi:10.1007/s11523-023-01030-z
声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
审批编号：CN-148134
过期时间：2025-11-24
来源：觅雪两性知识讲堂