摘要：日前，欧洲肝脏研究学会（EASL）年会在荷兰阿姆斯特丹隆重举行，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）/ 代谢相关脂肪性肝炎（MASH）相关话题成为会议热点之一。
日前，欧洲肝脏研究学会（EASL）年会在荷兰阿姆斯特丹隆重举行，代谢相关脂肪性肝病（MASLD）/ 代谢相关脂肪性肝炎（MASH）相关话题成为会议热点之一。
在此次EASL大会中，美国休斯顿卫理公会医院Mazen Noureddin教授报告了一项最新的研究成果（大会编号：OS-098），通过对胰高血糖素受体（GCGR）/胰高糖素样肽-1受体（GLP-1R）双重激动剂Survodutide治疗MASH合并肝纤维化（F2-F3期）患者的Ⅱ期临床试验（NCT04771273）的事后分析，印证Survodutide对肝脏的直接作用——Survodutide在减重的同时，可通过独立于减重的、直接肝脏效应改善肝纤维化及炎症指标。
Mazen Noureddin教授在会上做口头报告
在欧洲，超过25%的成年人患有未确诊的MASLD/MASH，并有发展为肝硬化的风险。低诊断率和治疗率进一步增加患者的发病率和死亡率，给社会带来巨大的医疗负担[1]。传统治疗多依赖体重管理而忽视肝脏特异性病理，且缺乏有效的治疗药物。目前针对MASH的药物研发方兴未艾，在研GCGR/GLP-1R双重激动剂Survodutide，通过多种直接和间接机制影响肝脏具有改善患者MASLD/MASH和肝纤维化的临床潜力。
此前发表于《新英格兰医学杂志》的Ⅱ期临床研究显示，Survodutide治疗48周，高达83%的MASH F1-F3期患者，MASH改善且纤维化未恶化；高达64.5%的MASH F2-F3期患者，肝纤维化改善且MASH未恶化；高达87.0% MASH F1-F3期患者肝脏脂肪含量（LFC）减少≥30%，同时Survodutide组患者的总体耐受性良好[2]。
研究目的
本项研究通过Mediation分析，评估Survodutide对肝脏终点的作用中，肝脏直接作用及通过减重介导的间接作用的比例（图1）[3]。
图1. 研究目的（引自讲者幻灯）
研究设计
治疗方法：Ⅱ期试验中295名患者随机接受Survodutide（2.4 mg、4.8 mg、6.0 mg每周一次皮下注射）或安慰剂，治疗周期48周。
受试者：纳入肝纤维化分期为F2/F3，且有基线和治疗结束时肝活检数据的受试者（n=170）；对Survodutide治疗组的数据进行了汇总分析。
肝脏终点：MASH消退/改善且纤维化未恶化、肝纤维化改善且MASH未恶化；增强肝纤维化评分（ELF）的绝对变化，肝酶（ALT、AST）、FAST评分、Ⅲ型胶原蛋白前肽（PRO-C3）、MRI-PDFF、可控衰减参数 (CAP, FibroScan评估)、肝硬度测量（LSM, FibroScan评估）的相对变化。
分析方法：采用Mediation分析，在第48周时，用于评估体重介导和直接肝脏作用对肝脏终点影响的估算模型包括了治疗方法和体重百分比变化。报告总治疗效果（TE）或总比值比（OR）及体重介导的百分比（% med）。
主要结果
01
肝纤维化、PRO-C3和ELF评分等改善主要是源于Survodutide对肝脏的直接作用
在Survodutide组纤维化改善且MASH未恶化效应中，仅 36.32%（95%CI：-15.03%- 87.66%）由减重介导。ELF评分（% med：38.55%, 95%CI：14.39%-62.72%）、PRO-C3（% med：25.23%, 95%CI: 4.35%-46.12%）、FAST评分（% med: 27.06%, 95%CI：10.62%-43.50%）和LSM（% med: 35.13%, 95%CI：14.58%-55.68%）等NIT指标减重的介导作用较弱，提示survodutide对肝脏的直接作用在纤维化改善的主要因素（图2，3，4）。
图2. MASH缓解和纤维化改善的中介效应分析结果（引自讲者幻灯）
图3. 肝纤维化改善主要由于survodutide对肝脏的直接作用
图4. 各种NIT指标改善的中介效应分析结果（引自讲者幻灯）
02
MASH改善/消退且纤维化未恶化及CAP和MRI-PDFF的相对变化主要源于减重介导
MASH消退且纤维化未恶化（% med: 66.74%, 95%CI：41.30%-92.18%）、MASH改善且纤维化未恶化（% med：71.79%, 95%CI：47.33%-96.24%）及CAP（% med：77.38%, 95%CI：51.40%-103.37%）和MRI-PDFF（% med：58.18%, 95%CI：43.54%-72.82%）的相对变化主要由减重介导，提示这些肝脏终点改善以间接作用为主（图2，3，4）。
临床意义
GCGR/GLP-1R双重激动剂Survodutide
突破“单纯减重”治疗瓶颈
Mazen Noureddin教授指出，Survodutide对MASH缓解的显著减重依赖性与其GLP-1R激动作用一致；然而，肝纤维化及炎症指标的改善中，独立于减重的直接肝脏效应占比达60%-80%，提示GCGR激活可直接作用于肝脏，改善肝纤维化，延缓疾病进展。
这可能提示，Survodutide对MASH合并进展期肝纤维化（F3期）、甚至肝硬化的患者可能有潜在临床获益。目前，Survodutide Ⅲ期临床试验（NCT05815931）已启动，进一步验证其在MASH合并F2-F3期纤维化以及代偿性肝硬化患者中的疗效及安全性。在此次EASL大会上，研究人员汇报了该项Survodutide用于治疗伴有中度至重度肝纤维化（F2-F3期）MASH患者的研究设计[7]。
非侵入性检测（NIT）
预测Survodutide治疗应答的“神奇水晶球”
肝活检是在诊断MASH中的意义重大，但是因其侵入性、昂贵、术后不良反应等特性，在临床实践中无法广泛使用。一些患者也可能会因为侵入性而拒绝接受检测，NIT在MASH全程管理中的价值愈发突出。然而，NIT对肝活检结果的预测潜力尚未得到广泛评估。另一项关于Survodutide II期临床试验（NCT04771273）NIT相关的事后分析可能为临床提供参考[8]。
该事后分析评估了基线到48周时，FAST评分、Agile3+ (FibroScan)、ALT、体重、MRI-PDFF、CAP(FibroScan)、VCTE (FibroScan) 、PRO-C3的相对变化和ELF评分的绝对变化是否预测了基于活检的结果。纳入有配对活检和NIT数据的F2/F3纤维化患者（n=138）。
结果显示：
1）在MASH缓解且纤维化未恶化预测方面，MRI-PDFF、ELF和FAST 评分具有高重要性 (完整数据集：曲线下面积 [AUC] 0.854, 95%CI: 0.7777-0.932，P＜0.0001，基于交叉验证的AUC 0.840)。
2）在纤维化改善且MASH未恶化的预测方面，ELF评分、ALT、PRO-C3、MRI-PDFF、FAST评分、Agile 3+和CAP表现出较高的预测效能（完整数据集: AUC 0.811，95% CI: 0.727-0.895，P＜0.0001，基于交叉验证的AUC 0.755）。
研究结果提供了NIT变化的预测潜力的证据参考，表明NIT在临床试验和实践中具有重要作用，但NIT预测模型的准确性和精细化仍需更大规模的数据验证。
结语
近年来，以GLP-1R为基础的单激动剂和多靶点激动剂在MASH领域的应用探索已成为一大热点。GCGR/GLP-1R双重激动剂就是其中一个热门研发方向，除了能发挥GLP-1R减重降糖作用外，激动GCGR还可以直接作用于肝脏，增加能量消耗，改善肝脏代谢等多重获益。
GCGR/GLP-1R双重激动剂SurvodutideⅡ期试验的事后分析印证了Survodutide对肝脏终点的直接作用，为MASH治疗带来新突破。
期待未来随着Ⅲ期研究的深入，将进一步揭示Survodutide在MASH治疗中的多重临床价值，为MASH患者带来更有效的治疗选择及获得更理想的预后转归。
调研问题
审稿专家
陆伦根 教授
上海交通大学医学院附属第一人民医院
消化内科主任医师/教授（二级），博士/博士后合作导师
中华医学会肝病学会副主任委员、上海交通大学医学院消化科学院副院长、上海市肝病学会前任主任委员、上海市医师协会消化分会副会长、中国抗癌协会肿瘤肝脏病学副主任委员、中国医师协会消化分会委员、中国肝炎防治基金会理事等职
获国务院政府特殊津贴、首届“国之名医”、上海市优秀学科带头人和上海市领军人才。获发明专利2项。以主要完成人获国家科技进步成果二等奖1项，上海市科技进步一等奖1项、三等奖3项，上海医学科技二等奖2项，中华医学科技三等奖2项，教育部二等奖2项和华夏二等奖1项
《J Clin Transl Hepatol》、《中华肝脏病杂志》、《国际消化病杂志》、《肝脏》和《实用肝脏病杂志》副主编，《J Dig Dis》、《中华消化杂志》和《胃肠病学》等10余份杂志编委
主编7部专著，参编30多部专著。发表论文600多篇，其中SCI收录论文130多篇，组织编写《肝纤维化诊断和治疗共识》和《胆汁淤积性肝病管理指南》
主持科技部“863”、“973”、“十一五”、“十二五”和“十三五”及新药创制重大专项课题9项，国家自然科学基金7项及上海市课题8项。培养硕士、博士/博士后80多名。
擅长肝胆胰疾病、食管和胃肠疾病的诊断和治疗。
参考文献：（上下滑动查看更多）
1.A PATIENT JOURNEY IN MASH: Advancing care through collaborative innovation. EASL 2025 Symposium Session.
2.Sanyal AJ, Bedossa P, Fraessdorf M, et al. A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis. N Engl J Med. 2024 Jul 25;391(4):311-319.
3.Mazen Noureddin, et al. Direct effects of survodutide on liver endpoints beyond weight loss: insights from a phase 2 trial of the glucagon receptor/glucagon-like peptide-1 receptor dual agonist survodutide in people with metabolic dysfunction-associated steatohepatitis and fibrosis. EASL 2025 Presentation ID: OS-098
4.Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. STEP 1 Study Group. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021 Mar 18;384(11):989-1002.
5.Day JW, et al. Optimization of co-agonism at GLP-1 and glucagon receptors to safely maximize weight reduction in DIO-rodents. Biopolymers. 2012;98(5):443-50.
6.T. Zimmerman et al. BI 456906: Discovery and preclinical pharmacology of a novel GCGR/GLP-1R dual agonist with robust anti-obesity efficacy. Molecular Metabolism. 2022;66:101633.
7.Jörn M. Schattenberg, et al. Survodutide, a glucagon/GLP-1 receptor dual agonist, in people with MASH with moderate-toadvanced liver fibrosis (stage F2-F3): rationale and design of an event-driven, multinational, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial (LIVERAGETM) . EASL 2025 Abstract: SAT-423
8.Mazen Noureddin, et al. Non-invasive markers to predict biopsy response in people with metabolic dysfunctionassociated steatohepatitis and fibrosis: exploratory analysis of a phase 2 trial of glucagon receptor/glucagon-like peptide-1 receptor dual agonist, survodutide. EASL 2025 Poster: WED-468
来源：临床肝胆病杂志一点号