愈知有道 | 刘慧教授：伊那利塞国内获批上市，重塑PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局

摘要：1。然而，由于PI3K同时具有重要的生理功能，PI3K抑制剂的研发历经艰难，如何实现更好的治疗效果与更少的毒性之间的平衡成为面临的阻碍。长期以来，泛PI3K抑制剂与PI3K选择性抑制剂均未能进入中国。直至2025年3月11日，PI3Kα抑制剂伊那利塞正式获得中

前言

1。然而，由于PI3K同时具有重要的生理功能，PI3K抑制剂的研发历经艰难，如何实现更好的治疗效果与更少的毒性之间的平衡成为面临的阻碍。长期以来，泛PI3K抑制剂与PI3K选择性抑制剂均未能进入中国。直至2025年3月11日，PI3Kα抑制剂伊那利塞正式获得中国国家药监局（NMPA）批准上市，联合哌柏西利和氟维司群用于内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）、PIK3CA突变、激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，填补了此类人群的治疗空白。借此契机，医脉通诚挚邀请河南省人民医院刘慧教授接受专题采访，以伊那利塞在华获批上市为主题，深入解读其独特的作用机制优势与研发历程，探讨伊那利塞如何重塑PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局，助力其在国内临床实践的落地应用。自PI3K/AKT/mTOR（PAM）信号通路发现的三十余年间，泛PI3K抑制剂与PI3K选择性抑制剂虽有所成，但均未能进入中国乳腺癌治疗领域。作为首个且目前唯一一个在中国获批的PI3Kα抑制剂，伊那利塞具有哪些独特的优势与创新之处，使其能够脱颖而出并获得批准？

刘慧教授

河南省人民医院

1。PI3K作为该通路中的源头枢纽，由PIK3CA基因驱动，PI3K抑制剂可从源头抑制PAM信号通路的信号传递，从而逆转内分泌耐药，延缓疾病进展。然而，PI3K抑制剂的研发过程却历经了诸多波折。由于PI3K同时具有重要的生理功能，其广泛抑制可导致严重不良反应。多年来，泛PI3K抑制剂与PI3K选择性抑制剂由于其毒性限制了在乳腺癌治疗领域的临床应用，均未在中国获批上市，直至PI3Kα抑制剂伊那利塞的问世。作为一种高选择性PI3Kα抑制剂，伊那利塞对PI3Kα的选择性是其他PI3K亚型的超300倍2-3。不仅如此，相较于p110α野生型，伊那利塞对p110α突变敏感性更高2-3。这些独特的作用机制减少了伊那利塞的脱靶概率，降低了严重不良反应的发生率。同时，伊那利塞具有双重作用机制，可同时抑制并降解PI3Kα突变体，实现PAM通路持续抑制

图1 伊那利塞的作用机制

伊那利塞I/Ib期研究GO39374结果显示，队列E中接受伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群治疗的PIK3CA突变ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，部分缓解（PR）率达40%，临床获益率（CBR）达60%，展现出有前景的初步抗肿瘤活性4。伊那利塞关键Ⅲ期临床研究INAVO120结果的公布，进一步验证了伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群治疗的有效性与安全性5。2024年，伊那利塞相继在中美欧三大监管地区启动上市申报，并于2024年4月在中国获得全球首个突破性疗法认证，授予优先审评资格。2024年10月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准伊那利塞的首个适应症。2025年3月，伊那利塞在中国超速获批上市，被NMPA批准联合哌柏西利和氟维司群用于内分泌治疗耐药（包括在辅助内分泌治疗期间或之后出现复发）、PIK3CA 突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。伊那利塞的获批无疑是乳腺癌治疗领域从靶向迈向精准靶向的关键一步。在当前HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局下，您认为伊那利塞将为PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌临床治疗带来哪些变革？

刘慧教授

河南省人民医院

PIK3CA突变是HR+/HER2-乳腺癌中最常见的突变类型6-7。在中国乳腺癌患者中，PIK3CA突变携带率可高达32%-46.5%，高于西方人群1。目前，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂仍是HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案。然而，此前曾有荟萃分析结果提示，在接受内分泌与CDK4/6抑制剂联合治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，PIK3CA基因突变的患者，较PIK3CA野生型患者的生存与预后更差8。同时，真实世界研究表明，内分泌耐药的PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者接受一线内分泌与CDK4/6抑制剂联合治疗的预后不佳，中位rwPFS只有8个月左右9。因此，临床中内分泌耐药的PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者亟需有效的治疗手段改善其治疗结局。针对这部分患者，临床前研究显示，同时靶向ER、CDK4/6和PAM三条通路可以扩大疗效，逆转或延缓内分泌治疗耐药10。

图2 ER、CDK4/6和PAM通路之间的相互作用

INAVO120研究结果的公布，验证了三联治疗策略的有效性5。结果显示，与对照组相比，伊那利塞联合哌柏西利与氟维司群可显著改善PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的中位无进展生存期（PFS），由7.3个月延长至15.0个月，实现PFS超双倍获益（HR=0.43，P5。另外，INAVO120研究中伊那利塞联合治疗组较对照组取得有统计学意义的OS获益。OS分析的具体数据将于今年的ASCO大会上报道55。伊那利塞联合治疗方案可为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来显著的生存获益，且安全性可控。基于INAVO120研究，国内外权威指南均进行了重要调整。2025年V4版美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌诊疗指南1类推荐伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群用于辅助内分泌治疗期间或治疗结束后12个月内复发的PIK3CA突变、HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者晚期一线治疗11。在国内，2025年中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南已将伊那利塞联合治疗方案列为他莫昔芬/芳香化酶抑制剂治疗失败的PIK3CA突变HR+晚期乳腺癌患者的II级推荐治疗方案12。作为乳腺癌精准治疗领域的“新锐力量”，伊那利塞的获批上市将为PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来治疗新希望，推动HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗迈入精准治疗新时代。伊那利塞的获批上市为乳腺癌精准诊疗注入了新动力，但鉴于此前国内临床医生尚无PIK3CA突变靶向药物的应用经验，在筛选适用人群、用药安全性管理等方面难免存在诸多挑战。为更好地推动伊那利塞联合治疗方案的落地应用，您认为未来可以从哪些方面着手进一步开展工作？

刘慧教授

河南省人民医院

为充分发挥伊那利塞联合方案的治疗价值，我们可从三个方向着手推动其临床应用。其一，PIK3CA基因检测流程的规范化与标准化。精准治疗，检测先行，医疗机构应建立标准化的PIK3CA基因检测体系，通过开展规范化培训、优化检测流程等方式，确保PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌患者的提前精准识别。其二，加强伊那利塞联合治疗方案相关不良反应的管理。临床医生应高度重视伊那利塞联合治疗方案的不良反应管理，制定详尽的监测与处理方案，加强不良反应的识别与安全性管理培训，同时建立动态监测体系以保障用药安全。其三，推动真实世界研究的开展。我们可以通过真实世界研究，收集临床数据并深入分析疗效与安全性，从而探索更符合实际临床需求的治疗模式，为优化个体化治疗策略提供循证依据。这些举措的协同推进，将有助于提升伊那利塞的临床合理应用，为PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来最大获益。

专家简介

- 刘慧教授 -

河南省人民医院

乳腺外科副主任，主任医师，医学博士

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复委员会常务委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员

北京乳腺病防治学会青年学术专业委员会副主任委员

河南省健康管理学会女性乳房健康管理专科分会主任委员

河南省医院协会乳腺疾病管理与创新分会副主任委员

河南省预防医学会乳腺保健与疾病防治专业委员会副主任委员