摘要：随着针对Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突变靶向治疗的研究不断深入，KRAS G12C突变由“不可成药”突变发展为精准治疗的重要靶点，并在近年来取得了突破性进展。2025年5月22日，戈来雷塞正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，
// 前 言 //
随着针对Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因（KRAS）G12C突变靶向治疗的研究不断深入，KRAS G12C突变由“不可成药”突变发展为精准治疗的重要靶点，并在近年来取得了突破性进展。2025年5月22日，戈来雷塞正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗（图1）。
图1.NMPA官网截图
此次获批是基于戈来雷塞关键性II期单臂研究的积极结果，戈来雷塞治疗既往经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的客观缓解率（ORR）高达49.6%，其中30.8%的患者缓解深度超过50%，疾病控制率（DCR）达86.3%，中位无进展生存期（PFS）达8.2个月，中位总生存期（OS）达17.5个月[1]。值此契机，医脉通特邀这项临床研究Leading PI、中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授，围绕戈来雷塞首获NMPA批准这一重要事件分享学术见解。专家点评
数十年磨砺，戈来雷塞“一击即中”
KRAS G12C曾经一度被认为是不可成药靶点，从1982年发现KRAS靶点以来，40多年经过多次探索，少有药物能够成功为患者带来临床获益[2]。既往的药物研发中，曾出现对肿瘤抑制活性较好的备选化合物，但由于其溶解性差，体内生物利用度低而无法进入临床应用。戈来雷塞在前期探索中凭借其高度的肿瘤抑制活性、稳定的药物构型和创新性的药物共晶方式，实现了关键性突破。在国内已经上市的KRAS G12C抑制剂中，戈来雷塞仅需每天服用一次即可对肿瘤强力抑制，具有良好的安全性。在临床研究中，戈来雷塞二线治疗后近50%的患者达到了缓解，殊为难得的是，整体人群中30.8%的患者实现了深度缓解即肿瘤缩小超过50%。同时，研究显示，12个月PFS率达40%，提示部分患者可实现长期的疾病控制。此外，戈来雷塞中位OS高达17.5个月，为中国KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的后线治疗带来了更长的生存获益。除了关注药物的疗效，特别是靶向药物，其安全性不可忽视。临床研究显示，戈来雷塞的胃肠道反应发生率比较低，极少发生3-4级的不良反应，水肿、皮疹及疲乏等影响患者生活质量的副反应也较为罕见。这一良好的耐受性使得戈来雷塞在临床应用中具有更广阔的前景，能够为患者带来长期的治疗获益。此前，戈来雷塞已被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）授予KRAS G12C突变非小细胞肺癌、胰腺癌及结直肠癌的突破性治疗药物认定。此次NMPA批准戈来雷塞既往经治的KRAS G12C突变晚期NSCLC的适应证，标志着该药物率先实现在肺癌治疗领域的临床应用突破，为其后续拓展肺癌的一线治疗和KRAS G12C突变肿瘤的全领域布局奠定重要基础。相信此次戈来雷塞的获批仅是起点，期待在未来，随着更多高质量研究数据的披露，戈来雷塞能够重塑KRAS G12C突变肿瘤的治疗格局，为患者带来更多生存希望。
戈来雷塞关键性II期单臂研究
这是一项开放标签的I/II期临床试验，纳入中国KRAS G12C突变晚期实体瘤患者，均接受戈来雷塞（800mg，QD）单药治疗。研究包括针对NSCLC患者的剂量递增（I期）、剂量扩展（IIa期）和IIb期单臂关键研究。IIb期研究旨在评估戈来雷塞在局部晚期或转移性KRAS G12C突变NSCLC患者中的疗效和安全性[3]。主要终点为独立审查委员会（IRC）根据实体瘤疗效评价标准（RECIST v.1.1）评估的ORR，次要终点包括至缓解时间（TTR）、缓解持续时间（DoR）、PFS、OS、DCR、研究者评估的ORR、安全性和药代动力学（PK）（图2）。图2. 戈来雷塞关键注册单臂II期临床研究设计
中位随访时间为10.4个月，在纳入117例患者的全分析集（FAS）中，IRC评估的ORR为49.6%，其中30.8%（36/117）的患者缓解深度>50%（图3）。同时，在各个预设亚组中均观察到了疾病缓解，包括年龄、性别、ECOG PS评分、吸烟史，病灶转移状态和既往抗肿瘤治疗类型亚组。此外，IRC评估的DCR为86.3%（101/117; 95% CI: 78.7%-92.0%），中位TTR、DOR分别为1.4个月（范围：1.2个月-9.8个月）和未达到（95%CI：7.2个月-NE）。
图3. IRC评估的ORR
另外，戈来雷塞治疗已显示出初步的生存获益，患者中位PFS为8.2个月（95%CI：5.5个月-13.1个月），中位OS为17.5个月（说明书中标注）（图4）。
图4.PFS分析
值得一提的是，戈来雷塞在安全性方面表现优异。发生率≥10%的治疗相关不良事件（TRAE）包括贫血、血胆红素升高和丙氨酸氨基转移酶升高等。戈来雷塞的胃肠道反应发生率较低，其中恶心、呕吐和腹泻的发生率分别为6.7%、7.6%和3.4%，大多为1-2级，整体可控可管理。
小 结
在中国上市的KRAS G12C抑制剂中，戈来雷塞是目前唯一*仅需每日一次给药的药物，为KRAS G12C突变晚期NSCLC患者提供了一种安全、有效、便捷的治疗新选择。此次NMPA批准戈来雷塞用于KRAS G12C突变晚期NSCLC二线及以上治疗的适应证，标志着中国在KRAS靶向治疗领域迈出了重要的一步，具有里程碑式的重要意义。此外，戈来雷塞的III期注册性临床试验正在积极开展中，该研究评估了戈来雷塞联合JAB-3312一线治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC的疗效及安全性，期待其研究结果的公布。
*截至发布日期
专家简介
石远凯 教授
肿瘤学博士，肿瘤内科主任医师，博士研究生导师
中国医学科学院北京协和医学院长聘教授
中国医师协会肿瘤医师分会第一届、第二届会长
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会第三届、第四届主任委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会第五届主任委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会第一届、第二届主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会第一届主任委员
国家药监局药品审评专家咨询委员会委员
上海证券交易所科技创新咨询委员会第一届、第二届委员
中国癌症基金会第八届理事长
雄安新区医学会第一届会长
雄安新区癌症中心首任主任
参考文献：
[1] 戈来雷塞说明书.
[2] Der C J, Krontiris T G, Cooper G M, Transforming genes of human bladder and lung carcinoma cell lines are homologous to the ras genes of Harvey and Kirsten sarcoma viruses.[J] .Proc Natl Acad Sci U S A, 1982, 79: 3637-40.
[3] Shi Y, Fang J, Xing L, et al. Glecirasib in KRASG12C-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial. Nat Med. Published online January 6, 2025.
编辑：Coco
审校：Ari
排版：Kenken
执行：Aurora
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来源：医脉通肿瘤科
