摘要：癌症，这个令人闻之色变的病魔，一直是人类健康的重大威胁。多年来，科学家们不断探索新的癌症治疗方法，免疫治疗便是其中一项具有革命性的突破。而近年来，越来越多的研究表明，我们的肠道菌群，在癌症免疫治疗中扮演着至关重要的角色，它可能是癌症免疫治疗的下一个飞跃点。
癌症，这个令人闻之色变的病魔，一直是人类健康的重大威胁。多年来，科学家们不断探索新的癌症治疗方法，免疫治疗便是其中一项具有革命性的突破。而近年来，越来越多的研究表明，我们的肠道菌群，在癌症免疫治疗中扮演着至关重要的角色，它可能是癌症免疫治疗的下一个飞跃点。
我们每个人的肠道里都藏着一个微生物王国，居住着数万亿细菌、真菌、病毒等微生物居民。这个看不见的生态系统，正悄悄导演着人体的健康与疾病剧本。这些肠道微生物不仅能够训练免疫系统军队，还能通过产生特殊代谢物改善肿瘤微环境，它们既可能抑制抗肿瘤活性并促进肿瘤增殖，也可能增强免疫监视功能以协助杀伤肿瘤细胞。
在癌症治疗领域，免疫疗法堪称革命性突破，不同于传统化疗的无差别轰炸，免疫疗法通过激活人体自身的免疫系统实施精准打击。近年来，靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）的免疫检查点抑制剂治疗大放异彩，在黑色素瘤、肺癌等多种癌症治疗中创造奇迹。多项研究显示，这些免疫治疗的效果与肠道菌群密切相关，某些细菌就像军师，直接影响免疫细胞是选择放行肿瘤还是展开围剿。
例如，当厚壁菌门和疣微菌门细菌占优势时，患者往往对免疫检查点抑制剂治疗反应更好；而当变形菌门细菌增多时，治疗效果可能大打折扣。另一种特别值得关注的肠道细菌是双歧杆菌，这种有益菌的丰度与肿瘤生长延缓、肿瘤内免疫细胞浸润增加以及抗PD1免疫治疗疗效提升存在直接关联。
作为免疫治疗的新锐力量，细胞免疫疗法正逐渐崭露头角，比如CAR-T细胞疗法。虽然学界已投入大量工作来研究肠道菌群对癌症治疗中免疫检查点抑制剂治疗的影响，但它们如何影响细胞免疫治疗仍是未解之谜。尽管两种疗法作用方式不同，但都依赖于免疫系统这个总指挥，既然肠道菌群能够影响免疫检查点抑制剂治疗，这为探索细胞免疫疗法提供了重要线索。
最近，癌症细胞免疫疗法的临床前和临床研究表明，肠道菌群状态与治疗效果、患者存活率和治疗相关副作用之间存在很强的相关性。
细胞免疫治疗与肠道菌群的奇妙关联
在癌症治疗领域，细胞免疫疗法正掀起一场精准打击肿瘤的革命。这些疗法使用的抗癌特种兵主要分为两类：一类是私人定制的自体细胞，直接从患者体内提取改造；另一类是现货供应的异体细胞，来自健康供体。
两者各有千秋，自体细胞疗法以基因编辑改造的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）和自然杀伤细胞（NK细胞）为代表，通过精准改造患者自身免疫细胞实现靶向攻击，它像高级定制西装般贴合患者，引发免疫排斥的可能性较小，但是治疗周期长且成本高昂；相比之下，异体细胞疗法以造血干细胞移植（HSCT）和间充质干细胞（MSCs）为主，利用健康供体细胞实现即用型治疗，它如同标准成衣方便量产，却可能存在免疫不相容和引发排异反应的风险。科学家们正在探索如何让这两种疗法优势互补，就像组建一支海陆空协同作战的抗癌军队。
1、CAR-T疗法：肠道菌群暗中操控战局
细胞免疫疗法已在多种癌症治疗中展现出显著疗效，尤其在血液系统恶性肿瘤领域表现突出。CAR-T细胞疗法通过分离患者自身的T细胞并对其进行基因工程改造，使其表面表达嵌合抗原受体（CAR）。这种受体如同装备了GPS的智能导弹，能够精准识别癌细胞表面特定蛋白，从而激活免疫系统实施靶向杀伤。
肠道菌群就像隐藏在幕后的指挥官，悄悄影响着战局走向。研究发现，肠道中的某些细菌属与淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤患者的CAR-T细胞免疫治疗密切相关，其中包括双歧杆菌属、拟杆菌属、瘤胃球菌属、真杆菌属、阿克曼氏菌属和栖粪杆菌属。具体来说，患者体内的双歧杆菌越多，治疗后半年的存活希望就越大；栖粪杆菌则与治疗后100天更高的完全缓解率相关；而阿克曼氏菌和瘤胃球菌与多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤患者的无进展生存期延长存在显著关联。另外，某些细菌物种的异常增殖，比如肠球菌，反而会引发友军误伤，增加细胞因子风暴等严重治疗相关毒性反应的发生风险。
2、造血干细胞移植：菌群多样性决定战场生存率
造血干细胞移植（HSCT）是治疗血液系统恶性肿瘤的一种常用免疫疗法，大多数造血干细胞移植手术是异体移植，这可以增强移植物抗肿瘤的效果，但也存在免疫并发症的风险，但这场战役也充满变数。
白血病患者的肠道菌群多样性显著低于健康人群，这种菌群失衡与死亡率上升及单一菌种过度增殖有关。特别值得注意的是，接受异体造血干细胞移植的急性白血病患者术前肠道菌群越丰富，术后白细胞重建速度越快，死亡率越低。然而，无论术前菌群多样性如何，患者在接受造血干细胞移植后都会出现明显的微生物多样性下降。类似规律也见于CAR-T细胞疗法：对CAR-T治疗完全应答的血液肿瘤患者，其肠道菌群多样性显著高于部分应答者。
肠道菌群不仅影响造血干细胞移植的疗效，还能在移植后帮助患者更快恢复。当供体的干细胞在患者体内开始生成白细胞、T细胞、自然杀伤细胞等免疫成分重建免疫系统时，肠道菌群的组成会显著影响这一免疫重建过程。
移植物抗宿主病（GVHD）是造血干细胞移植后最棘手的内乱，可能导致严重疾病甚至死亡。但科学家发现，肠道菌群构成竟能左右战局：在一项涉及37名白血病儿童的研究中，肠道瘤胃球菌科细菌丰度较高的患者，他们的自然杀伤细胞和B细胞的重建速度较快，且移植物抗宿主病症状要么轻微，要么压根不出现。相反，造血干细胞移植后自然杀伤细胞和B细胞数量较低的患者，总生存率明显较低。特别值得关注的是，栖粪杆菌属细菌的丰度与B细胞及自然杀伤细胞的数量呈显著正相关。
更深入的研究揭示，厚壁菌门的成员——瘤胃球菌科和毛螺菌科细菌，通过分泌丁酸等抗炎代谢物，为自然杀伤细胞和B细胞的增殖按下加速键，同时可以降低移植物抗宿主病的严重程度，最终帮助患者提高总生存率。因此，通过调节肠道菌群结构以增加这些有益菌的丰度，可能成为加速免疫重建、减少治疗副作用和提升治疗疗效的新武器，为造血干细胞移植患者带来更多生机。
3、间充质干细胞：菌群调节和免疫激活双管齐下
间充质干细胞（MSCs）由于其固有的向肿瘤迁移的能力，在癌症免疫治疗领域展现出独特潜力，尤其在实体瘤治疗中备受关注。
在结肠炎相关结肠癌动物实验中，接受间充质干细胞治疗的小鼠肿瘤数量明显减少。间充质干细胞的抗癌作用与其对肠道菌群的调节功能密切相关：通过改变肠道菌群多样性，间充质干细胞可有效纠正肠道菌群失衡状态。这种菌群调节作用具体表现为，产丁酸菌——Acetatifactor的丰度显著增加，它与结肠炎症减轻存在直接关联。
除菌群调节功能外，间充质干细胞还可通过影响T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞及B细胞的功能活性来重塑免疫系统。这种既重塑肠道菌群又激活免疫防御的“双管齐下”模式，使间充质干细胞成为增强其它疗法疗效的最佳辅助。未来，或许可以将间充质干细胞与现有疗法组成黄金搭档，就像给抗癌武器装上双倍增幅器，为癌症治疗开辟全新战场。
4、自然杀伤细胞：菌群赋予的超能力
自然杀伤细胞是先天免疫系统的核心成员，它们像一支24小时巡逻的突击队，无需等待上级命令就能直接识别并清除体内的异常细胞，比如癌细胞。当自然杀伤细胞发现目标时，会立即释放干扰素-γ（IFNγ）等细胞因子，这些信号分子就像作战指令，能够召唤其它免疫细胞协同抗癌。
最新研究揭示，肠道菌群竟是自然杀伤细胞的秘密教官，与它的抗癌效能的直接关联：卵形拟杆菌就像给自然杀伤细胞注入能量饮料，能让他们进入疯狂战斗模式，不仅增强其激活状态，杀伤癌细胞的效率也大幅提升。与此同时，乳杆菌属细菌则展现出促进自然杀伤细胞向肿瘤微环境浸润的能力，临床数据显示，体内这类细菌较多的患者，总生存期明显更长。
因此，肠道菌群不仅能训练免疫细胞，还能为抗癌战争提供战略支援。未来或许可以通过补充益生菌或菌群移植，为患者打造超级自然杀伤细胞军团，让天然免疫系统发挥更大的抗癌潜力。
短链脂肪酸：肠道细菌影响细胞免疫治疗的秘密武器
短链脂肪酸（SCFAs），主要包括乙酸、丙酸和丁酸，是肠道细菌通过发酵膳食纤维而产生的代谢副产物。这些微生物来源的短链脂肪酸是免疫系统的隐形指挥官，最近它也逐渐被揭示与细胞免疫疗法之间存在关联。
短链脂肪酸作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，可诱导细胞发生表观遗传改变。产丁酸的细菌，特别是瘤胃球菌属和栖粪杆菌属细菌，与癌症免疫治疗的结局相关。短链脂肪酸通过丁酸、乙酸和丙酸的作用，可以降低某些促炎细胞因子的表达水平。
在接受免疫治疗后获得完全缓解的多发性骨髓瘤患者中，短链脂肪酸水平升高与栖粪杆菌属、瘤胃球菌属、双歧杆菌属、拟杆菌属和阿克曼氏菌属数量增加有关。此外，高水平的丁酸可抑制调节性T细胞的分化，而调节性T细胞会抑制抗肿瘤免疫反应并损害CAR-T细胞治疗疗效。短链脂肪酸还能通过代谢和表观遗传调控增加CAR-T细胞的肿瘤杀伤能力，从而增强其疗效。
肠道菌群产生的短链脂肪酸对自然杀伤细胞具有双重功能：一方面减少IL-10的分泌，这种抗炎细胞因子通过免疫抑制促进肿瘤细胞增殖；另一方面增加自然杀伤细胞胞外囊泡分泌IFNγ，帮助杀伤肿瘤。最近的研究表明，丁酸、乙酸和丙酸可增强自然杀伤细胞的抗肿瘤细胞毒性。特别是，丁酸特异性地促进自然杀伤细胞增殖，并在体外实验中与进行性非霍奇金淋巴瘤细胞系的更好应答呈正相关。
短链脂肪酸还可增强IFNγ介导的免疫应答和T细胞分化，从而促进CD8+ T细胞介导的肿瘤清除作用。此外，IFNγ可诱导星形胶质细胞表达TRAIL，通过促使促炎型T细胞凋亡来抑制中枢神经系统的炎症反应。值得注意的是，阿克曼氏菌就像T细胞教练，能显著增强CD4+和CD8+ T细胞分泌IFNγ的能力。
这些肠道细菌的代谢产物，正在成为细胞免疫疗法的最佳队友。它们通过调节免疫细胞活化、分化和细胞因子分泌，像多面手般提升免疫细胞的战斗力。短链脂肪酸是提升癌症治疗有效性的潜力新星。未来，通过益生菌、膳食干预或菌群移植等手段调控短链脂肪酸水平，或许能为癌症治疗打造“代谢-免疫”双重保障的新范式。
抗生素：细胞免疫治疗中的双刃剑
在癌症治疗中，抗生素就像一把双刃剑。标准的癌症治疗，比如化疗和放疗，通常需要联合使用抗生素，因为这些治疗会导致患者的免疫抑制，增加患者的感染风险。尽管抗生素可通过杀死有害细菌有效地预防和抵抗感染，但它们也会无意中清除肠道菌群中的有益细菌。
例如，以万古霉素为代表的抗生素，会大大降低肠道菌群的α-多样性。使用这类药物后，栖粪杆菌属、真杆菌属、双歧杆菌属和瘤胃球菌属的丰度下降，导致短链脂肪酸的产生减少。已有充分证据表明，由于关键有益细菌的减少，抗生素的使用与免疫检查点抑制剂疗效下降相关。同样，CAR-T治疗后3-4周内接受抗生素治疗的患者，总体生存率更低，神经毒性风险更高，癌症进展更快。CAR-T治疗前暴露于广谱抗生素与更差的生存结局相关，具体来说，这些患者表现出严重的肠道菌群失调，导致微生物来源的短链脂肪酸水平显著下降。
值得注意的是，并非所有抗生素都一视同仁，某些类型的抗生素与更好的总生存期和CAR-T细胞免疫治疗疗效相关。高风险抗生素（如万古霉素）会靶向肠道菌群中的多种厌氧菌，导致微生物多样性大幅降低，它的使用与明显更高的疾病进展率相关；相比之下，低风险抗生素（如头孢他啶）虽也会降低菌群多样性，却能网开一面保留部分关键物种，它导致的疾病进展率与未使用抗生素的患者相近。
在造血干细胞移植患者中，使用万古霉素与瘤胃球菌科丰度降低以及肠球菌丰度增加有关，而这两者都是肠道菌群失调和短链脂肪酸缺乏的标志。抗生素导致的肠道菌群失调会引发一系列负面效应，比如肠球菌过度增殖会抑制短链脂肪酸的产生，进而削弱CAR-T治疗的疗效。
尽管CAR-T细胞免疫疗法前景广阔，但接受该疗法的患者仍可能出现毒性反应，比如细胞因子风暴和免疫效应细胞相关性神经毒性综合征。在非霍奇金淋巴瘤患者中，无论采用何种类型的CAR-T细胞治疗，治疗前30天内使用抗生素均与免疫效应细胞相关神经毒性综合征发生率升高相关。
类似地，在造血干细胞移植中，抗生素导致的肠道菌群多样性丧失，常与移植物抗宿主病相关死亡有关。在造血干细胞移植前、中、后期，肠道菌群多样性越高，患者死亡风险及移植物抗宿主病相关死亡风险均越低。此外，梭菌目作为关键的产丁酸菌，其丰度减少也与移植物抗宿主病相关。包括万古霉素在内的抗生素已被证实可减少梭菌目丰度，并与移植物抗宿主病的发生有关。
尽管抗生素在免疫抑制性癌症治疗中对于预防感染至关重要，但它们也会对肠道菌群产生不利影响。在某些情况下，这种菌群紊乱甚至在治疗后长达四年内仍持续存在。抗生素会降低微生物多样性，减少关键菌群，导致总生存率下降、短链脂肪酸水平降低，并引发更严重的副作用。
抗生素在癌症治疗中虽不可或缺，但其对肠道菌群的误伤正成为疗效的隐形杀手。未来，或许需要通过精准使用抗生素、补充益生菌或粪菌移植等策略，在抗感染与保护菌群间找到平衡，让癌症治疗不再伤敌一千，自损八百。
总结
在癌症治疗的漫漫征程中，细胞免疫疗法宛如一颗璀璨的新星，正绽放出耀眼的光芒。而肠道菌群，这群隐匿在肠道内的微生物精灵，正逐渐从幕后走向台前，悄然影响癌症治疗的成败，成为癌症治疗领域的新焦点。
越来越多的研究表明，肠道菌群在细胞免疫治疗中扮演着至关重要的角色。肠道菌群多样性越高、关键细菌数量越多，细胞免疫治疗的效果就越好，患者的反应也越积极。厚壁菌门等细菌门成员，以及栖粪杆菌属、双歧杆菌属等特定细菌，与治疗的有效性和低毒性密切相关。短链脂肪酸作为肠道细菌的代谢产物，更是提升免疫细胞战斗力的秘密武器。
然而，抗生素这把双刃剑在癌症治疗中虽能预防感染，却也会对肠道菌群造成误伤，降低微生物多样性，影响治疗效果。因此，精准使用抗生素、补充益生菌或进行粪菌移植等策略，成为在抗感染与保护菌群间找到平衡的关键。
随着对“菌群-免疫”对话机制的深入理解，未来癌症治疗有望进入精准菌群调控新时代。患者在接受免疫治疗前进行肠道菌群体检，医生根据检测结果制定个性化方案，补充特定菌种、调整饮食结构或进行菌群移植，让细胞免疫治疗更精准、更高效、更安全。这场发生在肠道的微观战争，正在改写人类对抗癌症的规则。细胞免疫疗法与肠道微生物军团携手共进，将为癌症患者带来更多的希望和生机。
图片均来自网络
参考资料：
Harrington, K.; Shah, K. Harmonizing the Gut Microbiome and Cellular Immunotherapies: The Next Leap in Cancer Treatment. Cells 2025, 14, 708.
来源：菌情观察室一点号
