摘要：婴儿出现腹泻并不是偶见症状，因为其消化系统发育不成熟，还易受到病毒（如轮状病毒、诺如病毒）、细菌（如大肠杆菌、沙门氏菌）等感染，且母乳或配方奶不耐受、乳糖不耐受、辅食添加不当等都可能引发腹泻。
这类疾病，你可能第一次听说……
来源 | 医脉通
作者 | 小满
婴儿出现腹泻并不是偶见症状，因为其消化系统发育不成熟，还易受到病毒（如轮状病毒、诺如病毒）、细菌（如大肠杆菌、沙门氏菌）等感染，且母乳或配方奶不耐受、乳糖不耐受、辅食添加不当等都可能引发腹泻。
但有时候，婴儿腹泻并不是普通的腹泻。
01 10天婴儿查出多发性肾结石
毛毛（化名），男，两月大，胎龄38周经阴道分娩，出生体重为2.6kg，因严重腹泻（每天5或6次）到A院就诊。
曾经在他10天时，因严重腹泻于A院就诊过。当时家属自述：孩子腹泻很严重，每天>10次，并发间歇性呕吐。
而毛毛是母乳喂养，所以医生怀疑其是因母乳喂养不耐受导致的，于是入院后，喂养方案改用游离氨基酸奶粉，在腹泻频率减少到每天约2-3次后，毛毛出院了。
且此时，毛毛做了一个肾脏超声，没想到显示多发性肾结石（图1）。
图1：（A）静脉肾盂造影显示右侧肾盂充盈缺损，提示肾盂结石；（B）肾脏超声显示左肾和右肾肾结石
两个月后，毛毛腹泻的频率再次上升（每天5或6次），于是医生改用广泛水解配方奶粉（中链甘油三酯含量50%，无乳糖）后，腹泻略有缓解。
但随后，毛毛又出现稀便（含有少量黏液），频率为每天4次左右，并伴有间歇性呕吐。
02 背后真相居然是先天性疾病
于是医生决定给毛毛做一个详细的胃肠道内窥镜检查，希望能找到他腹泻的原因。
胃肠道内窥镜检查结果显示：十二指肠黏膜中炎性细胞的浸润增加，表面绒毛的刷状边界不再可用（图2）。
图2 病理染色结果（A）患者十二指肠活检的组织病理学显示十二指肠绒毛刷状缘消失；（B）PAS 染色显示十二指肠黏膜有严重的炎性浸润
医生对于这个结果感到很惊讶，结合毛毛有顽固性早发性腹泻、严重营养不良和低白蛋白血症，医生怀疑是否为先天性疾病，于是强烈建议对毛毛进行基因检测。
在获得父母的书面同意后，医生采集了毛毛的外周血后进行全外显子组测序（Whole Exome Sequencing，WES），并同时收集了父母的外周血进行Sanger测序。
果然，这些检查结果让医生们找到了原因。
测序结果证实毛毛是DGAT19基因（即 c.276T > A 和 c.214 C > T）中存在杂合变异，而这分别是来自chr8的父系遗传突变-145,544,996 和chr8的母系遗传突变-145,545,058。基于此，毛毛严重反复腹泻的病因终于被找到——DGAT1基因常染色体隐性变异引起的蛋白丢失性肠病（PLE）。
图3 Sanger测序结果显示，在患者家族中检测到DGAT1突变。（A）毛毛色谱图显示在chr8：145544996，c.276T>A.；（B）毛毛父亲色谱图显示携带相同杂合突变，c.276T>A.；（C）毛毛母亲色谱图显示在该部位没有突变；（D）色谱图显示毛毛在chr8处有另一种杂合突变：145,545,058 c.214 C>T；（E）毛毛父亲色谱图显示在该部位没有突变；（F）毛毛母亲色谱图显示携带相同的杂合突变 c.214 C>T
同时针对于毛毛在10天左右查出的肾结石，因无其他证据，医生怀疑是先天性的。
而在毛毛1岁零4个月时，因“没有排尿并伴有阴囊水肿2天”再次到A院就诊，紧急超声和CT扫描检查同样显示多发性肾结石（图4）。
图4：（C）CT扫描显示肾结石；（D）肾脏超声显示右肾多发性肾结石，伴有声影，右肾有较大的结石，伴有声影
后来，毛毛又因急性尿潴留和尿路感染引起脓毒症、感染性发热、电解质紊乱、凝血功能异常、肾结石、双侧肾积水、输尿管扩张而紧急收治PICU。
目前毛毛仍在A院的随访中，随访时，毛毛年龄为1岁零7月，其体重5kg，身高62cm。如今，毛毛仍然以每天4-6次的频率出现腹泻仍然需要瘘管护理。
03 病例讨论
蛋白丢失性肠病（PLE）是一种罕见病，以胃肠道蛋白质过度丢失为特征。其病因可分为三类：原发性糜烂/溃疡性胃肠疾病、非糜烂/非溃疡性胃肠疾病及淋巴/间质压升高相关疾病。病理机制涉及肠黏膜屏障破坏或淋巴回流障碍，导致血清蛋白渗入肠腔且重吸收不良。患者常见表现为低蛋白血症、脂肪吸收不良、脂溶性维生素缺乏及营养不良。
1.DGAT1 基因突变引起的PLE
DGAT1基因在人肠道中普遍表达，编码DGAT1蛋白，是催化细胞合成甘油三酯（TG）的最后一步。DGAT1突变，会降低其产物的表达，引起变异症状，包括脂质吸收不良和多器官功能障碍，如先天性腹泻病，其特征是顽固性腹泻，有时危及生命，腹泻和营养吸收不良。
DGAT1缺乏症患者征状主要在出生后的最初几个月内出现，其特征是早发、非血性水样腹泻、呕吐、持续性低白蛋白血症和生长迟缓，本病例中的患者就是DGAT19基因（即 c.276T > A 和 c.214 C > T）中存在杂合变异，出现顽固性早发性腹泻、严重营养不良和低白蛋白血症的征状。
2.先天性肾结石合并PLE
肾脂质的积累在肾脏疾病（包括慢性肾小球病、慢性肾功能不全、肥胖相关肾病以及急性肾损伤 ）的进展中起着至关重要的作用：胆固醇摄取增加和胆固醇细胞外排减少可能导致胆固醇在糖尿病肾脏中积累。
本病例患者患有先天性肾结石合并PLE，这可能与电解质经肾脏持续代偿导致肾损伤有关——DGAT1基因突变导致脂质代谢紊乱，这可能是先天性肾结石形成的潜在机制。
早期诊断和治疗对新生儿腹泻至关重要，因为它可能迅速导致危及生命的脱水和营养不良。PLE的常规检查包括血清化学、全血细胞计数、粪便培养和寄生虫学、尿液分析、腹部和胸部影像学检查（针对 PTE 和合并症）以及胃肠道内窥镜检查和活检。本病例借助WES技术精准鉴定DAGT1突变，为儿童PLE诊断提供线索，后续研究亟待深挖其诊断潜力。
以上内容为发表于 BMC Medical Genomics 上的一则案例，这也是目前所知的 DGAT1 突变伴PLE和肾结石的第一例病例。
参考文献：
[1] Umar SB, DiBaise JK. Protein-losing enteropathy: case illustrations and clinical review[J]. Am J Gastroenterol. 2010,105(1):43-50. doi:10.1038/ajg.2009.561
[2] Craven MD, Washabau RJ. Comparative pathophysiology and management of protein-losing enteropathy[J]. J Vet Intern Med. 2019,33(2):383-402. doi:10.1111/jvim.15406
[3] Ozen A, Lenardo MJ. Protein-Losing Enteropathy[J]. N Engl J Med. 2023,389(8):733-748. doi:10.1056/NEJMra2301594
[4] Fang J, Li Z, Zhang L, et al. Protein-losing enteropathy with congenital kidney stones in a 2-month-old boy: a rare case report and literature review. BMC Med Genomics[J]. 2024,17(1):278. Published 2024 Nov 27. doi:10.1186/s12920-024-02046-8
[5] Chow HK, Li CY, Tsao YP, et al. Studies on infantile diarrhea. Paediatr Indones[J]. 1965,5(1-2):652-655.
[6] van Rijn JM, Ardy RC, Kuloğlu Z, et al. Intestinal Failure and Aberrant Lipid Metabolism in Patients With DGAT1 Deficiency. Gastroenterology[J]. 2018,155(1):130-143.e15. doi:10.1053/j.gastro.2018.03.040
[7] Xu L, Gu W, Luo Y, et al. DGAT1 mutations leading to delayed chronic diarrhoea: a case report. BMC Med Genet[J]. 2020,21(1):239. Published 2020 Dec 1. doi:10.1186/s12881-020-01164-1
[8] Herman-Edelstein M, Scherzer P, Tobar A, et al. Altered renal lipid metabolism and renal lipid accumulation in human diabetic nephropathy. J Lipid Res[J]. 2014,55(3):561-572. doi:10.1194/jlr.P040501
[9] Lindberg E, Moller C, Kere J, et al. Congenital chloride diarrhea and Pendred syndrome: case report of siblings with two rare recessive disorders of SLC26 family genes. BMC Med Genet[J]. 2020,21(1):79. Published 2020 Apr 15. doi:10.1186/s12881-020-01023-z
[10] Craven MD, Washabau RJ. Comparative pathophysiology and management of protein-losing enteropathy. J Vet Intern Med[J]. 2019,33(2):383-402. doi:10.1111/jvim.15406
责编｜米子 阿泰
封面图来源｜视觉中国
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来源：医脉通一点号
