周香香教授团队2项口头报告亮相，探究B细胞淋巴瘤疾病进展机制

摘要：2024年第66届美国血液学会（ASH）年会于12月7～10日在美国圣迭戈（San Diego）盛大召开。作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，每年吸引着成千上万名来自世界各地的专家学者，分享最前沿的血液学进展和突破性临床数据。在本次大会上

编者按：2024年第66届美国血液学会（ASH）年会于12月7～10日在美国圣迭戈（San Diego）盛大召开。作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，每年吸引着成千上万名来自世界各地的专家学者，分享最前沿的血液学进展和突破性临床数据。在本次大会上，山东第一医科大学附属省立医院周香香教授团队有2项研究入选口头报告，分别探讨了B细胞淋巴瘤的疾病进展机制和治疗新策略，为全球血液学界带来了中国智慧，本期特整理这两项研究，以飨读者。

ST6GALNAC4通过介导Bmpr-1B在Thr24位点的唾液酸化，促进了弥漫大B细胞淋巴瘤的疾病进展

ST6GALNAC4 Promotes Diffuse Large B-Cell Lymphoma Progression Via Mediating Sialylation of Bmpr-1B at Thr24（摘要号：833）

唾液酸化是一种常见的糖基化修饰，通过在糖类分子（如糖蛋白或糖脂）上加入唾液酸（Sialic acid）残基调控糖蛋白稳定性和功能，进而影响免疫反应、肿瘤发展、神经功能等多方面的生物学过程。其中，α-2,6-唾液酸化和α-2,6-唾液酸转移酶在肿瘤发生机制和治疗的研究中显示出了较大的前景和潜力，但在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的作用仍然未知。本研究通过组学分析及功能实验，深度探讨了α-2,6-唾液酸化在DLBCL中的作用机制。研究表明，α-2,6-唾液酸化及α-2,6-唾液酸转移酶ST6GALNAC4表达水平在DLBCL患者中升高，并且与其预后不良显著相关。体内外功能实验也进一步证实抑制ST6GALNAC4的表达可显著延缓DLBCL的进展。为探讨ST6GALNAC4在DLBCL肿瘤进展中的潜在机制，团队采用质谱分析、RNA测序（RNA-Seq）、生物信息学分析和免疫共沉淀等方法，鉴定出ST6GALNAC4的关键下游靶点蛋白BMPR-1B，并证实其在DLBCL中发挥重要促癌作用。进一步的机制研究发现，ST6GALNAC4通过促进BMPR-1B在Thr24位点的α-2,6-唾液酸化，增强BMPR-1B的蛋白稳定性，进而激活SMAD信号通路，最终促进DLBCL的恶性进展。本研究首次发现了α-2,6-唾液酸化及ST6GALNAC4在DLBCL中的关键促癌作用，揭示了其诱导的唾液酸化修饰对DLBCL进展影响的全新机制，以及作为一种新的DLBCL预后生物标志物及治疗靶点的潜力。

一种高选择性、口服生物可利用的CK1α分子胶降解剂能靶向性作用于B细胞淋巴瘤

A Highly Selective and Orally Bioavailable CK1α Molecular Glue Degrader Targets B-Cell Lymphoma Cells（摘要号：956）

治疗耐药是淋巴瘤难治复发的重要原因，也是临床诊疗中的主要挑战。在这项研究中，我们开发了一种高选择性和口服可利用的CK1α分子胶降解剂—INNO-220，在B细胞淋巴瘤中显示出显著的抗肿瘤活性。蛋白组学分析发现INNO-220以CRBN依赖的方式显著地选择性下调CK1α，同时诱导p53水平升高。在随后的研究中，我们筛选了INNO-220敏感的B淋巴瘤细胞系，发现INNO-220诱导弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤（MCL）细胞系发生细胞凋亡和细胞周期阻滞。RNA测序显示INNO-220除激活p53外，还抑制NF-κB信号通路。此外，INNO-220降解CK1α后会破坏CBM复合物形成，从而抑制NF-κB通路的活性。后续实验表明INNO-220靶向此两种信号通路是实现最大抗肿瘤活性所必需的，而p53的激活是驱动其抗增殖作用的主要机制。此外，在异种移植模型中，INNO-220也表现出显著的肿瘤抑制作用。总之，本研究强调了INNO-220作为一种同时靶向NF-κB和p53通路的选择性CK1α分子胶降解剂，为B细胞淋巴瘤患者提供了新的治疗策略。