【太平洋医药】创新药BD推升行业景气度，关注后续会议持续催化（附CLDN18.2靶点研究）

摘要：CLDN18.2是胃癌精准治疗潜力靶点。中国年新发胃癌患者约36万例，早期胃癌占比很低，仅约20%，大多数发现时已是进展期，总体5年生存率不足50%。晚期胃癌已开启生物标志物指导的精准靶向治疗格局，包括HER2的表达状态、PD-L1的水平的检测、MMR状态以及

（转自：市场投研资讯）

本周观点

本周，我们梳理胃癌流行病学、治疗方式等，重点关注CLDN18.2在胃癌精准治疗中的探索。

CLDN18.2是胃癌精准治疗潜力靶点。中国年新发胃癌患者约36万例，早期胃癌占比很低，仅约20%，大多数发现时已是进展期，总体5年生存率不足50%。晚期胃癌已开启生物标志物指导的精准靶向治疗格局，包括HER2的表达状态、PD-L1的水平的检测、MMR状态以及CLND18.2状态等。CLDN18.2在胃癌、食管癌等恶性肿瘤中特异性高表达，且肿瘤细胞因增殖快、易侵袭转移等特性丧失紧密连接结构，导致其表面的CLDN18.2分子表位更易暴露出来，是胃癌治疗的理想靶点。CLDN18.2蛋白检测首选患者肿瘤组织免疫组织化学（IHC）方法，目前CLDN18.2阳性判断主要参考佐妥昔单抗两项研究，约38%的胃癌和胃食管交界癌患者符合CLDN18.2高表达定义标准，即≥75%的肿瘤细胞中显示中等至强的膜染色（IHC 2+≥75%）。全球仅一款CLDN18.2靶向药佐妥昔单抗获批上市，多款产品处于临床阶段，药物类型包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等。

本周医药板块上涨1.78%，跑赢沪深300指数1.96pct。板块内部来看，子板块中创新药、仿制药、药店表现相对较好，医院及体检、医疗新基建、血制品则表现居后。我们建议重视医药板块受市场定价权资金变化所带来的增量影响，尤其是阶段性布局AI医疗及创新药的投资策略：

创新药——流动性和风险偏好提升，数据和BD催化有望成为全年主线。在港股流动性和风险偏好双重提升的背景下，叠加4-6月的AACR、ASCO等会议集中发布数据，创新药biotech的催化剂事件的关注度大幅提升。考虑到创新药biotech的IPO集中在2019-2021年，目前正处于其核心管线已充分验证、但第二梯队管线正在/即将读出概念验证（IPO时处于临床前或IND阶段，3-4年后出POC数据）的窗口期。我们认为国内企业的双抗ADC、TYK2抑制剂、GKA激动剂、泛KRAS抑制剂管线处于全球领先状态，推荐关注信达生物（1801.HK）、百利天恒、诺诚健华、益方生物、华领医药（2552.HK）、加科思（1167.HK）。

原料药——①2025-2030年，下游制剂专利到期影响的销售额为3900亿美元，相较2019-2024年总额增长124%，同时，未来5年全球销售TOP15的小分子药物中有过半药物专利将到期，专利悬崖有望带来原料药增量需求。②2024年，规模以上工业企业原料药产量为358.30万吨，同比增长4.6%，Q1受23年同期高基数影响同比下降7.0%，Q2/Q3/Q4产量分别同比增长12.8%/14.9%/1.3%；2024年，印度原料药及中间体从中国进口额为34.00亿元，同比增长4.9%，进口量为37.50万吨，同比快速增长11.1%，其中Q1/Q2/Q3/Q4分别同比增长7.21%/22.18%/4.76%/11.18%，进口额及进口量均达到过去4年最高水平。结合中印两国情况，原料药行业需求端边际改善明显，去库存阶段或已接近终结。建议关注：1）持续向制剂、CDMO领域拓展、业绩确定性较强的个股，如奥锐特、普洛药业、奥翔药业等；2）新产品业务占比较高或产能扩张相对激进的个股，如同和药业、共同药业等；3）原有产品受去库存影响较大或当前利润率水平相对较低的个股，后续业绩修复弹性较大，如国邦医药等。

CXO——资金面：1）美联储降息周期开启，流动性逐步宽裕：2025年3月议息会中FOMC声明较预期更加鸽派，点阵图显示预测2025年降息2次共50bp、26年预测降息2次共50bp、27年降息1次，流动性有望逐步宽裕。2）在持续缩量以及赚钱效应减弱的市场环境下，具备市场定价权的资金的风险偏好及配置思路发生变换，从此前机器人、AI等热门概念板块切换到医药等低估值板块。基本面：1）海外投融资回暖+国内创新药大涨，有望带动本土投融资好转。根据动脉网数据，2024年，全球医疗健康领域融资额为582亿美元，同比增长1%，已逐步企稳回暖；此外，国内创新药指数持续上涨，二级市场的好转有望带动一级投融资回暖。2）海外需求改善，订单逐步回暖，从而带动CXO需求和业绩的改善。

行业层面我们建议关注：1）美联储利率政策的变化，2）投融资的边际变化，3）海外需求的逐步复苏，4）中美关系及地缘政治，5）医保丙类目录、商业保险以及创新药全产业链支持政策细则等政策的出台。

公司层面我们建议关注：1）国内创新药支持政策出台受益的国内临床CRO，如阳光诺和、诺思格；2）海外业务持续复苏的生命科学上游企业，如皓元医药；3）减肥药、阿尔茨海默症、ADC以及AI等概念公司，如：泓博医药等。

仿制药——制剂政策变化迎行业发展良机，集采、MAH制剂及四同等政策的深化落地将实现行业产能出清，集中度提升和强者恒强的产业趋势有望持续强化。1）集采政策竞争温和有序将推动A证企业，加速转向多品种高人效的经营模式；2）四同及后续政策推出将抑制A证企业的品牌溢价和B证企业的差异化策略；3）MAH制度的收紧将打压B证企业的生存空间。公司层面推荐在研管线丰富多批文高人效或仿创结合的头部制剂企业，推荐标的：科伦药业、亿帆医药、福元医药和京新药业。

全球供给侧约束缓解不及预期；美联储政策超预期；一级市场投融资不及预期；医药政策推进不及预期；医药反腐超预期风险；原材料价格上涨风险；创新药进度不及预期风险；市场竞争加剧风险；安全性生产风险。

一、行业观点及投资建议

(一)CLDN18.2是胃癌精准治疗的潜力靶点

中国胃癌年新发患者约36万例，早期比例仅占20%。胃癌是指原发于胃的上皮源性恶性肿瘤，是世界上最常见的恶性肿瘤之一。根据WHO 2022，中国年新发胃癌患者约36万例，患病人数约52万例；美国每年新发胃癌患者2.6万例，患病人数为3.7万例。根据《胃癌诊疗指南（2022版）》，我国早期胃癌占比很低，仅约20%，大多数发现时已是进展期，总体 5 年生存率不足50%。

晚期胃癌已开启生物标志物指导的精准靶向治疗格局。在晚期胃癌诊疗中，生物标志物检测已成为精准靶向治疗的关键前提。HER2表达状态、PD-L1水平及MMR状态的检测，对治疗方案选择起着决定性作用。通过检测技术的不断革新，综合运用多种手段克服肿瘤异质性，从而更精准地筛选适配治疗人群。HER2阳性晚期胃癌已全面进入全线抗HER2治疗时代。当患者对一线曲妥珠单抗产生耐药后，HER2 ADC 药物成为重要后线治疗选择，为延长患者生存期、改善预后提供了新方向。对于HER2阴性胃癌，一线免疫治疗尤为注重精准化分层。除评估MMR状态外，基于PD-L1不同表达水平进行分层治疗，成为临床重点关注方向。这一策略有助于为患者制定更具针对性的治疗方案，提升治疗效果。随着临床药物研发进展，特殊人群迎来新的治疗机遇。CLND18.2 阳性表达、NTRK 基因融合突变、BRAF V600E突变等生物标志物的发现，推动靶向治疗药物不断研发，未来有望获批更多针对性疗法。

CLDN18.2是胃癌精准治疗的潜力靶点。紧密连接蛋白（CLDN）是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，具有四个跨膜结构域，其中，N端和C端位于胞内，具有两个胞外环。这种结构使得CLDN蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导。CLDN18通过选择性剪接会表达两种亚型蛋白，即CLDN18.1和CLDN18.2。CLDN18.2在正常健康情况下通常存于胃黏膜或胃壁的最内层，不暴露在细胞表面，不易形成抗原抗体的结合。然而，在癌症发展过程中细胞连接被破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点，从而可使靶向药物结合。CLDN18.2在特定肿瘤组织中具有高度的选择性及稳定的表达，包括胃癌、食管癌等。

CLDN18.2是细胞连接的重要组成部分和功能结构。人类CLDN18基因位于染色体3q22，长约35 kb，分为6个外显子和5个内含子，由4个跨膜结构域（TMDs）、细胞质中的N端和C端及跨越TMDs的2个胞外环组成。CLDN18经过不同的剪切，形成CLDN18.1和CLDN18.2这2个氨基酸序列高度同源的不同剪接体，使得CLDN18.1和CLDN18.2仅在第1个胞外区有8个氨基酸的差异。在组织特异性上，CLDN18.1主要在肺部表达，CLDN18.2主要在胃黏膜上皮细胞中表达。

CLDN18.2的表达主要受其启动子的调控，人CLDN18.2的激活依赖于转录因子环腺嘌呤核糖核苷酸（AMP）应答元件结合蛋白（REB）与其在CpG岛[富含胞嘧啶（C）-磷酸（p）-鸟嘌呤（G）二核苷酸序列的DNA区域]内的未甲基化共有位点的结合。启动子区CpGs的甲基化被认为是CLDN18表达调控的机制之一。Sahin等研究表明，CpG岛的甲基化可以完全阻止转录因子CREB结合CLDN18.2的启动子区域，从而阻止CLDN18.2的转录激活。Yano等在胃癌中研究表明，蛋白激酶C（PKC）/丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）/激活蛋白-1（AP-1）依赖性途径调节胃细胞中CLDN18.2的表达。另一项肺腺癌中的研究表明，miRNAs通过结合CLDN18 mRNA来调节CLDN18的表达，从而抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。

CLDN18.2是一种高选择性的标志蛋白，在正常组织中仅在分化的胃黏膜上皮细胞中表达，通过细胞旁途径维持胃黏膜的屏障功能，防止胃酸中H+的泄漏，在维持上皮细胞和内皮细胞的极性和调节屏障结构的渗透性中发挥了重要作用。正常黏膜组织中CLDN18.2的抗原表位并不暴露在外，抗体无法与之结合使得单抗药物的不良反应较小。异常情况下，肿瘤引起的细胞极性紊乱导致CLDN18.2抗原表位暴露，使其可与单抗药物结合，且CLDN18.2在胃癌及其转移病灶中维持表达，在胰腺癌、胆管癌等胃肠道肿瘤中异位激活呈高表达。这些特性使CLDN18.2成为靶向免疫治疗（尤其是在胃癌中）的独特标志物。

CLDN18.2蛋白检测首选患者肿瘤组织免疫组织化学（IHC）方法，CLDN18.2阳性率在不同研究中存在较大差异。CLDN18.2主要采取患者肿瘤组织的免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）方法，但是不同研究中CLDN18.2的表达数值存在较大差异，不同种族之间阳性率异质性较高。此外，由于CLDN18.2分子的独特结构以及其同家族分子的高度同源性，目前临床研究中应用的 CLDN18.2检测抗体因研发药物的不同而不同，虽然在不同的临床试验中均采用IHC方法检测肿瘤组织中CLDN18.2表达，但所采取的CLDN18.2 阳性判读标准也存在差异。例如：MONO试验中CLDN18.2阳性定义为≥50%的肿瘤细胞中CLDN18.2染色强度≥ 2+ ；FAST试验中CLDN18.2 阳性定义为至少40%的肿瘤细胞中存在中等强度（2+）或强阳性（3+）的CLDN18.2染色；GLOW和 SOPTLIGHT试验均将CLDN18.2阳性定义为≥ 75% 肿瘤细胞中至强度膜染色。

目前CLDN18.2阳性判断主要参考佐妥昔单抗两项研究。佐妥昔单抗是率先进入III期临床且获批上市CLDN18.2靶向药，多数药物参考其阳性结果作为入组标准，主要参考SPOTLIGHT和GLOW研究这两项3期临床研究。佐妥昔单抗的2项3期研究显示，CLDN18.2高表达发生率为38%。佐妥昔单抗的两项3期研究中采取VENTANA® CLDN 18 (43-14A)进行免疫组化检测，约38%的胃癌和胃食管交界癌患者符合CLDN18.2高表达定义标准，即≥75%的肿瘤细胞中显示中等至强的膜染色（IHC 2+≥75%）。

全球仅一款CLDN18.2靶向药佐妥昔单抗获批上市，多款产品处于临床阶段，药物类型包括单抗、双抗、ADC、CAR-T等。安斯泰来的佐妥昔单抗是全球首款获批上市的CLDN18.2靶向药，适应症为一线治疗CLDN18.2阳性的局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃癌或胃食管交界处腺癌。ADC领域，康诺亚/AZ、信达生物、礼新药业、恒瑞医药产品均进入临床3期阶段，适应症为三线治疗GC/GJC。德琪医药的ATG-022处于临床2期阶段。

(二)投资建议

(三)行业表现

本周医药板块上涨1.78%，跑赢沪深300指数1.96pct。医药生物行业二级子行业中，创新药(+5.92%)、仿制药(+4.26%)、药店(+3.85%)表现居前，医院及体检(-1.64%)、医疗新基建(-1.27%)、血制品(-0.57%)表现居后。个股方面，周涨幅榜前3位分别为三生国健(+99.96%)、海辰药业(+51.55%)、舒泰神(+49.23%)；周跌幅榜前3位为拱东医疗(-9.90%)、拓新药业(-8.68%)、花园生物(-7.26%)。

估值方面，截至5月23日收盘，以TTM整体法（剔除负值）计算，医药行业整体市盈率为27.59倍。医药生物相对于整体A股剔除金融行业的溢价率为36.57%。

(四)公司动态

新诺威：5月19日，公司发布公告，控股子公司巨石生物研发的SYS6010（CPO301）药物于近日获得美国FDA授予用于治疗不伴有表皮生长因子受体（EGFR）突变或其他驱动基因改变（AGA）的，且既往经含铂化疗和抗PD-(L)1治疗后疾病进展的晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌（Nsq-NSCLC）成年患者的快速通道资格认定。

迪哲医药：5月19日，公司发布公告，因个人资金需求，公司股东吴清漪女士拟通过集中竞价方式减持不超过302,054股（含本数），占公司总股本的比例不超过0.0657%，占其本人本次减持前所持有公司股份数量不超过25%；张世英（CHANGSHIH-YING）博士拟通过集中竞价方式减持不超过16,000股（含本数），占公司总股本的比例不超过0.0035%25%。减持期间自2025年6月24日至2025年9月23日。

上海医药：5月20日，公司发布公告，公司下属子公司信谊瑞爵收到美国FDA的通知，糠酸莫米松鼻喷雾剂ANDA已获得批准，主要用于预防/治疗青少年和成人的季节性鼻炎，以及治疗成人伴有鼻息肉的慢性鼻窦炎。

乐心医疗：5月20日，公司发布公告，近日收到广东省药品监督管理局的通知，公司申报的血糖仪医疗器械注册申请事宜已获受理，型号为GBZ41-B、GBZ41，血糖仪通过体外定量检测成人新鲜静脉全血样本和毛细血管全血样本中的葡萄糖浓度，监测血糖控制效果。其中血糖仪GBZ41-B具备蓝牙功能，可将测量结果上传至指定APP，方便用户及时查看个人及家人的健康情况。

三友医疗：5月20日，公司发布公告，公司股东DavidFan(范湘龙)先生因自身资金需要，拟通过大宗交易减持其所持有的公司股份合计不超过4,000,000股（含本数），拟减持股份占公司总股本的比例约为1.44%。

海思科：5月21日，公司发布公告，收到国家药品监督管理局下发的1类创新药安瑞克芬注射液（商品名称：思舒静®，研发代号：HSK21542）《药品注册证书》，用于治疗腹部手术后的轻、中度疼痛。

澳华内镜：5月21日，公司发布公告，近日收到顾康、顾小舟及其控制的小洲光电出具的告知函，小洲光电拟通过集中竞价交易方式、大宗交易方式合计减持数量不超过1,252,840股，即不超过公司总股本的0.93%。其中，通过集中竞价交易方式减持不超过1,252,840股，通过大宗交易方式减持不超过1,252,840股。

仙琚制药：5月21日，公司发布公告，近日公司取得黄体酮软胶囊境内生产药品注册证书，规格为0.1g和0.2g，适应症为用于黄体缺乏引起的机能障碍，有助于妊娠。

上海莱士：5月21日，公司发布公告，公司控股股东海盈康基于对公司未来发展的信心和长期投资价值的认同，增强投资者信心，计划自公告披露之日起6个月内，以集中竞价交易方式增持公司股份，本次计划增持总金额不低于人民币25,000万元，且不超过人民币50,000万元（均含本数且不包含交易费用）。

健康元：5月22日，公司发布公告，子公司丽珠集团之全资附属公司LIAN SGP拟以5,730,815,426,000越南盾（折合约为人民币15.87亿元）收购越南上市公司Imexpharm的64.81%股份。Imexpharm是一家越南领先的医药企业，产品主要包括抗生素、心脑血管药物等，与丽珠集团现有产品有较高协同性。

众生药业：5月22日，公司发布公告，子公司众生睿创自主研发的一类创新药物昂拉地韦片获得国家药监局批准上市，该药是具有明确作用机制和全球自主知识产权的全球首款流感RNA聚合酶PB2蛋白抑制剂，适用于成人单纯性甲型流感患者的治疗。

科伦药业：5月22日，公司发布公告，子公司科伦博泰ADC药物芦康沙妥珠单抗(sac-TMT)的一项新增适应症上市申请已获CDE受理，用于治疗既往接受过内分泌治疗且在晚期或转移性阶段接受过其他系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性激素受体阳性(HR+)且人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)乳腺癌(BC)成人患者。

艾力斯：5月22日，公司发布公告，公司的KRASG12C抑制剂枸橼酸戈来雷塞片的新药上市申请已经获得国家药监局批准，用于至少接受过一种系统性治疗的KRASG12C突变型的晚期非小细胞肺癌成人患者的治疗。

科伦药业：5月23日，公司发布公告，子公司科伦博泰已根据科伦博泰及和铂医药与Windward Bio关于SKB378/HBM9378/WIN3781订立的独占性许可协议，收到Windward Bio支付的首付款，包括：1）现金付款，于2025年2月收到，及2）Windward Bio母公司的股权，该股权于获得中国境内相关监管批准并满足其他交割条件后在2025年5月完成交割。

九洲药业：5月23日，公司发布公告，子公司药物科技于2025年3月17日-21日期间接受了FDA的cGMP现场检查，并于近日收到FDA签发的现场检查报告（EIR），该报告表明药物科技已通过本次cGMP现场检查。

华特达因：5月23日，公司发布公告，子公司达因药业收到国家药品监督管理局颁发的丙戊酸钠口服溶液《药品注册证书》，经审查，本品符合注册要求，批准注册。

迪哲医药：5月23日，公司发布公告，公司自主研发的两款源头创新药物DZD8586和DZD6008将于2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，分别报告在B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）和非小细胞肺癌（NSCLC）领域的三项最新研究进展。

(五)行业动态

【辉瑞60.5亿美元引进三生制药PD-1/VEGF双抗】

5月20日，三生制药宣布与辉瑞签署独家许可协议，将自主研发的突破性PD-1/VEGF双特异性抗体SSGJ-707在全球（不包括中国内地）的开发、生产、商业化权利独家授予辉瑞，同时保留该产品在中国内地的相关权利，并授予辉瑞在中国内地商业化该产品的选择权。此次合作总金额高达60.5亿美元，其中包括12.5亿美元的首付款以及最高可达48亿美元的开发、监管批准和销售里程碑付款，此外，辉瑞还将认购三生制药价值1亿美元的普通股股份。（来源：三生制药，太平洋证券研究院）

【优锐医药Ensifentrine在中国开展的COPD三期临床试验取得积极顶线结果】

近日，优锐医药（Nuance Pharma）宣布恩司芬群Ensifentrine在中国开展的COPD三期临床试验ENHANCE-CHINA取得积极顶线结果。该药于2024年6月首次在美国获批上市，是COPD治疗领域近20年以来首个获批上市的新机制吸入制剂，上市8个月累计销售额已达到1.14亿美元。（来源：优锐医药，太平洋证券研究院）

【特朗普“药品最惠国”价格标准确定】

5月20日，美国卫生与公众服务部（HHS）宣布，将立即采取措施实施特朗普（Trump）总统的行政命令，向美国患者提供最惠国处方药定价，这是政府降低美国医疗保健成本战略的核心组成部分。HHS希望每个制造商都承诺，对于目前没有仿制药或生物类似药竞争的所有市场的所有品牌产品，其美国定价与一些经济对等国家/地区的最低价格保持一致。最惠国目标价格是经合组织（OECD）成员国中人均GDP至少为美国人均GDP的60%的国家的最低价格。（来源：医药魔方，太平洋证券研究院）

【赛诺菲4.7亿美元收购阿尔茨海默病口服新药】

5月22日，赛诺菲宣布与Vigil Neuroscience达成收购协议，根据合并协议条款，赛诺菲将以每股8美元现金收购Vigil Neuroscience的所有已发行普通股，股本价值约为4.7亿美元（按完全摊薄计算）。此外，Vigil Neuroscience的股东将获得该公司股票每股不可转让的或有价值权（CVR），这将使其持有人有权获得2美元的递延现金付款，条件是VG-3927的首次商业销售，预计该交易将于2025年第三季度完成。（来源：赛诺菲，太平洋证券研究院）

【Ionis反义寡核苷酸疗法Olezarsen三期临床成功】

近日，Ionis宣布，公司开发的反义寡核苷酸（ASO）疗法Tryngolza（Olezarsen）在Essence临床3期研究中取得积极的顶线结果。数据显示，该药在治疗6个月后显著降低了患者的甘油三酯水平，达到主要终点，且在所有关键次要终点上也取得统计学显著改善。Olezarsen是一种反义寡核苷酸疗法，旨在抑制机体产生载脂蛋白C-III（apoC-III，一种在肝脏中产生的调节血液中TG代谢的蛋白）。（来源：Ionis，太平洋证券研究院）

【GSK抗体疗法Mepolizumab获FDA批准，用于治疗COPD】

近日，GSK宣布，美国FDA批准其“first-in-class”抗体疗法Nucala（Mepolizumab）作为辅助维持治疗，用于伴有嗜酸性粒细胞表型、病情控制不佳的成人慢性阻塞性肺病（COPD）患者。Nucala是一种靶向IL-5的单克隆抗体，已开发用于治疗一系列与2型炎症相关的IL-5介导疾病。该药是首个在临床表现多样COPD人群中开展研究并获批用于嗜酸性粒细胞表型患者的生物制品，该疾病表型以血液嗜酸性粒细胞计数（BEC）≥150个细胞/μL为特征。（来源：GSK，太平洋证券研究院）

二、医药生物行业市场表现

(一)医药生物行业表现比较